随着几种抗HCV直接抗病毒药物（DAA）相继在我国获批，我国慢性丙型肝炎（慢丙肝）的治疗正式进入了DAA时代，大量患者将获得治愈。这个DAA大家庭将会迎来哪些新成员？另外，对于肝肾功能不全的患者该如何选择合适的治疗方案？在第68届AASLD年会现场，《国际肝病》邀请北京大学肝病研究所所长魏来教授和中山大学第三医院感染科主任张晓红教授结合会议上的最新数据讨论了上述问题。
DAA进入中国临床的势头迅猛：来迪派韦索磷布韦III期结果喜人
魏来教授首先向我们介绍了目前国内DAA的审批进展。今年4月，针对基因1b型慢丙肝的盐酸达拉他韦联合阿舒瑞韦方案获批，9月中旬，针对基因1、2、3、6型的索磷布韦获批，同时获批的还有适用于基因1型患者的奥比帕利和达塞布韦方案。
不仅如此，还有更多方案也在我国开展临床试验，例如针对基因1型慢性丙型肝炎病毒感染，无干扰素无利巴韦林的全口服方案来迪派韦索磷布韦（LDV/SOF）。该药治疗我国慢丙肝患者的III期临床试验数据在本次AASLD年会上刚刚公布，作为研究的主要研究者，魏来教授介绍了研究的主要结果和意义。
该研究入组患者206例，由来自中国的18个研究结构联合完成。入组患者均为基因1型，经治（49%）或初治，并且其中16%有肝硬化，还有29例在治疗基线时携带NS5A耐药相关变异（RAS；Y93）。患者接受LDV/SOF，口服，每日一次、每次一片，治疗12周。结果显示，无论患者是否有肝硬化、无论是初治还是既往干扰素治疗失败、是否携带NS5A RAS，经LDV/SOF治疗12周的SVR12均达到了100%。
治疗期间，患者的耐受性很好，无4级以上实验室异常事件，没有患者因不良反应而终止治疗，无死亡病例，仅有的2例严重不良事件也与研究药物无关。
魏来教授认为：“这个方案可能将为今后我国基因1型慢性丙型肝炎感染者，包括有肝硬化或无肝硬化、初治或经治、有RAS的患者提供一个比较好的选择。”
肝肾功能不全丙肝患者的DAA治疗指导意见
总体而言，当前主流DAA方案在轻度和中度肝功能损害或轻度和中度肾功能损害患者中的疗效和安全性都比较好。但合并重度肝功能损害和/或重度肾功能损害（肌酐清除率≤30 mL/min）的慢丙肝患者人群仍是当前的治疗挑战。面对这些挑战如何选择DAA方案？魏来教授提出了几点指导意见。
盐酸达拉他韦加阿舒瑞韦：治疗基因1b型患者，可用于重度肾功能损害的患者。
来迪派韦索磷布韦：可用于严重肝脏功能损害（Child -Pugh B/C）的患者（该药在重度肾功能损害人群的疗效和安全性数据已在本届AASLD年会上公布，见下文，或许会拓展其应用范围）。
奥比帕利联合达塞布韦：可用于代偿性肝硬化和重度肾功能损害的患者。
合并肾功能损害的慢丙肝患者的治疗挑战和进展
在采访中，张晓红教授着重讨论了合并肾功能损害的慢丙肝患者的治疗挑战和进展。她指出，HCV感染在肾功能损害患者中比较常见，有数据报告，血液透析人群中抗-HCV阳性率为6.59%（5.52%~7.67%），显著高于一般人群。有研究发现，感染HCV的慢性肾病患者进展为终末期肾病的风险更高，感染HCV的血液透析患者的全因死亡率增加，因此需要考虑抗病毒治疗。在干扰素时代，合并HCV感染的血液透析人群属于难治性人群，而DAA的上市极大地增加了他们的治愈机会。
张教授认为，合并肾功能损害的慢丙肝患者的抗病毒治疗应首选无IFN 的DAA治疗方案。但是要注意，伴有肾功能不全的患者往往同时服用其他药物，所以在选择DAA时既要注意药物的肾脏安全，又要注意避免药物的相互作用。
“由于索磷布韦在肝脏水解代谢，不经过肝细胞内的细胞色素P450，药物相互作用明显少于含NS3/4A蛋白酶抑制剂和利托那韦的DAA治疗方案。以索磷布韦为基础的治疗方案在轻、中度肾功能损害的患者中无需调整用药剂量”。
在本届AASLD年会上报告了一项LDV/SOF治疗重度肾功能损害但未进行血液透析的GT1型慢丙肝的疗效和安全性研究。18例肌酐清除率≤30 mL/min的患者接受LDV/SOF（每日一次）治疗12周。结果显示，所有患者均完成了12周的治疗，没有患者提前中止治疗。治疗期间未发生病毒学失败、SVR4为100%。最常见的不良事件是疲劳、头痛和高钾血症。少数严重不良事件与患者的基线疾病状态有关。这说明，LDV/SOF治疗合并重度肾功能损害的丙肝患者具有良好的安全性和耐受性。
魏来教授认为该研究的意义在于：该研究给我们一个新的启示，今后治疗重度肾功能损害的患者可以尝试LDV/SOF，也无需调整剂量，使用更加方便。这也使得LDV/SOF的适应证变得更广。不过还需要有更多的样本和更多的研究来进一步确认该方案的的疗效和安全性，特别是在真实世界中的疗效和安全性。
“这项研究最重要的里程碑意义在于，过去对于重度肝功能损害或重度肾功能损害的慢丙肝患者，我们都有药可医，但对于重度肝功能损害并且伴有重度肾功能损害的慢丙肝患者，我们无能为力。既往对于重度肝功能损害人群，我们有LDV/SOF或基于索磷布韦的方案，但由于索磷布韦主要经肾脏排泄，所以对这类方案在重度肾功能损害人群中的应用存在顾虑。而这个研究的出现消除了这个顾虑，为这个人群提供了治疗选择，有了一个可以进一步考虑和确认的方案”。
小结：LDV/SOF治疗我国伴或不伴代偿性肝硬化的基因1型丙肝患者的SVR12达到了100%。索磷布韦具有独特的代谢机制，以往多项研究显示，在轻度、中度和重度肝功能障碍患者中，LDV/SOF无需调整剂量。在LDV/SOF治疗肾功能不全患者时，对于轻度和中度肾功能损害的患者无需调整剂量，本次AASLD年会上公布的研究又为LDV/SOF在重度肾功能损害患者中的应用提供了初步证据，使LDV/SOF治疗丙肝的体系更为完善。