（左起：谢青教授、徐小元教授、贾继东教授、赵彩彦教授、韦嘉教授）
编者按：2017年10月20~24日期间，一年一度的美国肝病年会在华盛顿盛大开幕。本届美肝会上设置了许多精彩的讲题，内容大都很吸引人，有的也很发人深省。为了将国内医生关注的肝病相关话题进行讨论、交流与分享，以便惠及更多的患者，由正大天晴公益赞助、《国际肝病》策划了AASLD现场专家圆桌讨论会，为本届AASLD年会画上了圆满的句号。圆桌讨论会由首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授主持，邀请了北京大学第一医院徐小元教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授、云南省第二人民医院韦嘉教授和河北医科大学附属第三医院赵彩彦教授共同参与讨论。会议议题主要包括四个方面：① 从临床实践看慢乙肝一线药物使用的选择及其疗效；② 从药物安全性看慢乙肝药物选择；③儿童慢乙肝治疗策略及用药选择；④初始联合和序贯治疗问题。现将其内容整理成文，以飨读者。
音符动态简约分割线
一、从临床实践看慢乙肝一线药物使用的选择及其疗效
无论从临床研究，还是从真实世界的数据，都表明应该首选强效低耐药的指南推荐一线药物--恩替卡韦和替诺福韦酯，多年来的临床实践也证明这两种药物的安全性。然而，一线药物在临床应用当中仍然受到基层医生观念、药物的可及性和经治患者问题的三方因素制约。只有这几个方面都做好，才能使国内外指南推荐的高效低耐药药物得到更好的推广和应用，其根本目的是造福患者，改善长期预后。
赵彩彦教授：慢乙肝患者抗病毒治疗已将近二十年，在这二十年中我们取得了很多成功的经验。随着经验的积累，无论从临床研究还是真实世界的数据都表明，应该首选强效低耐药的一线药物，即指南推荐的恩替卡韦和替诺福韦酯。在此之前限于当时条件，我们曾经大量用过的拉米夫定和阿德福韦酯，其抗病毒效果强度跟现在推荐的药物还是有差距的。此外，从理论到实践也已经非常明确地证实了这些强效低耐药药物的安全性。因此，从临床研究到真实世界的数据均推荐一线选择恩替卡韦和替诺福韦酯这两种强效、低耐药的药物。
但是在临床应用当中，这些一线药物的选择并没有得到很好的贯彻执行，从临床医生的角度看，可从三个方面进行改进。
第一，是观念的问题，就本人的临床经验看来，现在一些基层医生对于初治患者仍选用拉米夫定或阿德福韦酯，这需要我们加强对基层医生进行培训和科普宣教。
第二，是价格或药物可及性的问题，实际上包括在座几位教授在内的国内专家，以及肝病和感染两大学会的很多学者在这方面都做了很多工作，通过促进医保目录的完善和药物的降价，提高慢乙肝药物的可及性。目前，恩替卡韦和替诺福韦酯在我国大部分省份和城市的医保都有覆盖，并且药物的价格也有大幅度的降低，药物的可及性得到了提高，较之前有了很大改观。
第三，是经治患者的问题，对于拉米夫定、替比夫定单药治疗或拉米夫定加阿德福韦酯联合治疗的经治患者，首先必须对药物疗效进行评估，弄清是否存在耐药，同时客观评价患者肝硬化或肝病进展程度，最后决定是否调整治疗方案。例如对于使用阿德福韦酯、已有肝硬化的患者，则应转换成恩替卡韦进行治疗；如果有拉米夫定治疗史或耐药史，则需要联合治疗或换用替诺福韦酯治疗。
总而言之，只有这几个方面都做好，才能使国内外指南推荐的高效低耐药药物得到更好的推广和应用，其根本目的是造福患者，改善长期预后。
二、从药物安全性看慢乙肝药物选择
整体说来目前的一线用药恩替卡韦、替诺福韦酯和磷丙替诺福韦都是相对安全的。但一些关于长时间用药的安全性观察报道，替诺福韦酯对肾功能有一定的影响。对于年龄偏大的患者、基线存在肾损伤危险因素的患者，以及已经有轻微肾损伤的患者，都应该谨慎选择替诺福韦酯。另外，在艾滋病中已经发现替诺福韦酯对骨代谢有影响。
徐小元教授：本届美肝会对慢乙肝药物安全性有一些报道，整体说来目前的一线用药恩替卡韦、替诺福韦酯和新药磷丙替诺福韦（TAF）都是相对安全的，但是有一些关于长时间用药的安全性观察报道也引起了我们的注意。其中一篇来自中国香港的文章观察了两千多例应用恩替卡韦和两千多例应用替诺福韦酯的患者，一共观察了五年，该研究发现恩替卡韦和替诺福韦酯对肾功能的影响有明显的差异，具有统计学意义。该研究以四级五分法将肾功能进行分级（1，2，3a，3b，4级），结果在随访五年时发现替诺福韦酯对肾功能有明显影响，该组患者的肾小球滤过率（eGFR）明显降低，而恩替卡韦组没有这个现象，因此得出结论认为替诺福韦酯对肾功能还是有一定影响的。
同时，韩国也进行了类似的研究，该报道共观察了三年，其样本量较我国香港的研究小，也是观察恩替卡韦和替诺福韦酯对于eGFR的影响，结果发现替诺福韦酯与恩替卡韦相比差异没有统计学意义。该文章提出，对于使用替诺福韦酯的患者，应该密切监测其对肾功能的影响。当然，香港研究中的乙肝人群年龄为50±13岁，即大多是40岁以上的人群，因此对肾功能的影响更要做到多加注意。
总之，对于年龄偏大的患者、基线存在肾损伤危险因素的患者，以及已经有轻微肾损伤的患者，都应该谨慎选择替诺福韦酯。除了肝功能以外，我们应该要监测肾功能，通过肌酐推算出eGFR，同时监测能够间接反映肾小管功能、钙磷代谢及骨骼问题的血磷，也应该定期监测骨密度，这是临床医生全面诊疗计划和患者教育中应该包括的内容。
另外，已有研究发现替诺福韦酯对骨代谢有一定的影响。其中，法国有一篇报道将替诺福韦酯与TAF相比较，虽然还没有观察到长期的结果，而且替诺福韦酯在短期（96周）对骨骼没有太多的影响，但是在艾滋病的研究中已经发现应用替诺福韦酯患者的钙磷代谢和骨密度有改变。另外，在国内艾滋病96周的研究发现，替诺福韦酯对骨骼有比较大的影响。在这次会议上有关替诺福韦酯安全性的报道主要仍集中在对肾功能影响方面，对骨骼方面没有太多的报道。
总之，恩替卡韦的安全性较高，而替诺福韦酯则稍有顾虑，但是由于对耐药患者有其不可替代性，因此临床医生要正确认识和合理应用这两种药物。
三、 儿童慢乙肝治疗策略及用药选择
总体来说，核苷（酸）类抗病毒药物对于儿童的治疗是安全的，其中恩替卡韦的适用人群已经扩大到2岁及2岁以上的儿童均可使用。在儿童慢乙肝的治疗当中，由于绝大多数的儿童感染乙肝后往往都是处在免疫耐受的状态，用药时机的把握是重点。另外，考虑到药物的安全性，我们应该在替诺福韦治疗的患儿当中有针对性地进行骨代谢监测。
韦嘉教授：尽管当今儿童慢乙肝比过去明显减少，但是还是有部分患者需要治疗，由于儿童这个群体的特殊性，其治疗有一些需要注意的问题。总体来说，核苷（酸）类抗病毒药物对于儿童的治疗是安全的，这一点已经得到了早期进行的Ⅲ期临床试验和上市以后的观察的证实。随着对药物安全性了解越来越多，对于已经用过的这些药物，我们可以看到从过去的态度谨慎到逐步放宽限制，相关临床适用人群从过去的16岁以上逐渐下降到14岁以上、12岁以上，到现在的适用人群已经扩大到2岁及2岁以上都可使用，这对于儿科医生来说有了更多、更好的选择，对儿童患者来说也是一个福音。可以看出，这些药物总体来说是比较安全的。在儿童慢乙肝的治疗当中，我们需要考虑的是治疗的适应证，因为绝大多数的儿童感染乙肝后往往都是处在免疫耐受的状态，用药时机的把握是重点。另外，考虑到这些药物的一些特殊副作用，我们应该在儿童当中比较有针对性的进行的一些监测，如骨代谢等。
四、关于初始联合和序贯治疗问题
在药物的可及性和可支付性这两个条件都能满足的情况下，对慢乙肝初治患者优先选择强效而且低耐药的恩替卡韦和替诺福韦酯进行治疗，并不推荐核苷（酸）类药物之间的初始联合；而干扰素和核苷（酸）类药物的初始联合目前仍是一个新兴的研究方向，还需要更多的数据。对于核苷（酸）类药物经治的一些特定人群（如使用时间比较长的、病毒控制比较好、乙肝表面抗原滴度比较低的患者），研究表明序贯或者是加用长效干扰素，可在部分患者中实现表面抗原的清除，但没有任何证据支持从疗效和安全性比较好的恩替卡韦序贯到替诺福韦酯。
谢青教授：乙肝的治疗也是在美肝会上大家比较关注的问题。目前我们中国的指南和全球的指南推荐的包括恩替卡韦和替诺福韦酯在内的口服核苷（酸）类药物是非常强效而且低耐药的，在药物的可及性和可支付性这两个条件满足的情况下，对慢乙肝的治疗，初治的患者优先选择这两类药物，不推荐初始联合。在过去，由于药物的可及性和可支付性还没有达到非常好的条件，一部分的患者使用了耐药基因屏障比较低的拉米夫定，为了降低它的耐药率，所以采用了初始联合拉米夫定和阿德福韦酯的方案。但是无论从经济卫生学，还是从安全性的角度，现在已经完全没有必要使用两药的联合来替代一个药。
对干扰素以及核苷（酸）类药物的联合治疗，曾经确实包括了一些初治患者的治疗。原来认为，不同作用机制的两药的联合似乎可以提高疗效，但是从目前随机对照试验研究的结果来看，两药的联合并没有比单药的疗效性更高。当然，这也是一个新兴的研究方向，将来是不是可以找到一些特殊的人群使用这样的初始联合用药可提高疗效，我们还需要更多的数据，但是至少就目前来说，我们目前还不推荐核苷（酸）类药物两药初始联合，或者是干扰素和核苷（酸）类药物初始联合治疗慢乙肝。
序贯治疗方面，在有些特定的情况下是可以考虑的，尤其是对于一些原来已经接受过核苷（酸）类药物治疗的患者，比如原来用的核苷（酸）类药物的治疗效果不好，或者是原来使用核苷（酸）类药物出现过一些安全性的问题，从疗效和安全性的角度，我们可以考虑序贯到强效低耐药的药物。另外还有一些患者，原来初始选择阿德福韦，使用治疗的时间长了，存在一些肾损伤的风险，我们从长远角度来看可以考虑序贯到恩替卡韦。因此，在一些特定的人群中我们是可以考虑核苷（酸）类药物的序贯治疗的。但是我们目前不主张从疗效和安全性比较好的恩替卡韦序贯到替诺福韦酯。
对于一些干扰素和核苷（酸）类药物的序贯治疗，现在首先是不主张干扰素和核苷（酸）类药物的初始联合，这方面国内外的研究都没有真正取得明显的大幅度的疗效提高。国内也做了很多的研究，包括一些国际合作，我们发现对于核苷（酸）类药物经治的一些特定人群（如使用时间比较长的，病毒控制比较好、表面抗原滴度比较低的患者），序贯或者是加用长效干扰素，可在部分患者中看到表面抗原的清除率有所提高。因此，我们将来可能能够精选一部分人群，例如对于核苷（酸）类药物治疗应答比较好、病毒下降比较快、HBeAg转阴及血清学转换、HBsAg有明显下降的患者，再考虑加用干扰素，可能能够提高应答率，这些都是很有意义的探索。总之，将来我们还需要更进一步的研究，为这些人群提供更多的治疗方案。