既往有初步数据提示，与接受富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗的慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者相比，接受丙酚替诺福韦（TAF）治疗的患者发生HCC的风险可能有进一步的降低。来自2019年美国肝病学会（AASLD）上的最新研究[1]对这一现象提供了更多的资料，速来了解。
患者和方法
研究由韩国蔚山医学院教授Young-Suk Lim在会上做了口头报告。研究对象为TAF全球III期注册研究队列，患者来自20个国家的190家研究中心，包括1039例HBeAg 阳性患者和593例HBeAg阴性患者，入组时HBV DNA ≥20 000IU/mL 且 ALT>60 U/L（男性）或>38 U/L（女性），按2:1比例随分组，接受 TAF25 mg（1093例） 或 TDF 300 mg（392例），每日一次，治疗最长3年，随后开放标签 TAF 直至第8年。
除外肝功能失代偿、合并感染HCV或HDV或HIV、筛选时有 HCC 证据的患者。在第96周后常规行肝脏超声检查（每6个月）以及按当地标准筛查 HCC。计算观察队列的相对于预测风险（使用 REACH-B模型计算）的HCC 标准化发生率比值（SIR）。
主要发现
（1）TAF和TDF治疗4年，患者的HCC发生情况如何？
随访4年，21例患者发生HCC（1.3%），其中TAF组11例（1.0%）、TDF组10例（1.9%），数值上看，接受TAF治疗的慢乙肝患者的HCC发生率低于接受TDF治疗的患者。
至发生HCC的中位时间（Q1，Q3）为104周（55，191），TAF组173周（56，217），TDF组81周（26，122），图1。。
图1. HCC累积发生率
（2）TAF和TDF治疗慢乙肝，降低HCC风险的作用是否一致？
抗病毒治疗（TAF 或 TDF）后，HCC发生率显著降低：观察到21例 vs. 预测50例，SIR（95%CI）为0.42（0.27-0.64），P＜0.001。TAF治疗组的HCC发生风险显著降低：观察到11例 vs. 预测32例，SIR为0.35（0.19-0.62），P＜0.001。而TDF治疗组的HCC发生风险有降低，但无统计学意义：观察到10例 vs. 预测18例，SIR为0.55（0.30，1.02），P=0.058。如图2所示。
图2. TAF组和TDF组的HCC发生情况（预测和实际观察）
（3）哪些患者更容易发生HCC？
发生HCC的患者的基线特征与无HCC的患者相比，存在差异：发生HCC的患者年龄更大（中位年龄：53岁 vs. 40岁；P<0.001），HBV DNA较低（6.3 log vs 7.3 log IU/mL；P=0.041），肝硬化（FibroTest≥0.75）比例更高（31% vs. 10%；P=0.004）。
研究结论及思考
在TAF的III期全球注册研究中，治疗144周，TAF治疗和TDF治疗均可取得很高的病毒学抑制率和“零”耐药率[2,3]，说明两种药物均可长期有效地抑制病毒复制。长期有效抑制HBV复制，能延缓肝病进展、降低肝癌风险，这在本次报告的研究结果上也得到了“顺理成章”的证实——接受TAF和TDF抗病毒治疗的患者的长期（4年）肝细胞癌风险显著下降，减少近一半。
但有意思的是，这个效果似乎更多地来自TAF组，TAF组的SIR为0.35，与预测水平相比，HCC风险下降近70%，TDF组也有下降，但无统计学意义。TAF组的HCC绝对发生率数值上也低于TDF组。
有关不同核苷（酸）类似物治疗对HCC风险的影响，研究更多地集中在核苷酸类似物与核苷类似物的比较上，如有研究提示TDF治疗的慢乙肝患者的HCC风险可能较ETV治疗下降得更多[4~6]。而同为核苷酸类似物的TAF和TDF之间，也存在这种差别吗？曾有分析发现TAF治疗后ALT的复常率较TDF更高[2,3]，这与二者之间降低HCC风险作用的差异有无联系？还有什么原因可以解释研究所观察到的现象？希望有更多的研究加以阐明，并在机制上做出解释，从而指导临床实践，以更进一步降低慢乙肝患者的肝癌风险。
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Lim教授解读
肝癌风险高的患者也许更能看到替诺福韦和恩替卡韦降低肝癌作用的差异——继我们的研究在JAMA Oncology杂志上发表之后，又有很多研究在各种杂志上发表，这次会上也有很多研究报告。这些研究可以分为两类：一类显示与恩替卡韦相比，替诺福韦治疗组的HCC风险较低；另一类显示两种药物之间无差异。没有研究显示恩替卡韦的HCC风险低于替诺福韦，记住这一点很重要。
我们的一项荟萃分析纳入了尽可能多的研究，通过充分的分析显示，替诺福韦治疗组的 HCC风险低于恩替卡韦治疗组，差异有统计学意义。在HCC极低风险的患者中，可能观察不到不同药物有不同的作用。在HCC风险较高的肝硬化患者中，或许就能看到这些药物的不同结局。一项中国台湾的研究仅纳入了代偿期肝硬化患者（>800例患者），显示两种药物之间明显存在差异，替诺福韦的HCC风险低于恩替卡韦。这些患者发生 HCC 的风险较高，两种药物之间的差异显著。与不治疗相比，恩替卡韦可以降低 HCC 的风险，但是有更好的、可以进一步降低这一风险的药物，就是替诺福韦。
替诺福韦更强的免疫诱导作用也许是机制之一——去年发表的一篇文章显示替诺福韦治疗的患者的IFN-λ3水平高于恩替卡韦治疗的患者。这篇文章的研究团队最近在Hepatology杂志上发表了另外一篇文章，报告显示，来自健康志愿者和慢性乙型肝炎患者的外周血单个核细胞（PBMC）在体外用替诺福韦处理后产生的白介素-12和TNF-α（免疫细胞因子）的水平高于用恩替卡韦处理。这虽然是体外研究的数据，但它清楚地表明，替诺福韦治疗时患者的免疫活化可能比恩替卡韦治疗时更大。有意思的是，日本学者的这些研究和我们的研究是完全独立、各自开展的，可我们的临床研究发现与日本的实验室研究发现之间却有相关性。我们的临床发现也许可以用日本的研究结果来解释。
更高的早期ALT复常率或许说明TAF有更强的降低肝癌风险的作用——血浆中游离的替诺福韦（TFV）对肾小管细胞有轻微的毒性，这意味着血清中较高的TFV水平对患者不利。而TAF治疗时患者血清中TFV的水平低于TDF。另一方面，如果肝细胞中游离TFV的浓度更高，则对控制病毒复制可能就有更大的作用。提高TFV在肝细胞中的浓度以及降低TFV的血浆浓度可能对患者有益。
几项初步研究明确表明，TAF治疗时的ALT复常率可能优于TDF（图3）。没有人知道TAF治疗所获得的早期ALT复常是否可以直接转化为更有效的预防HCC发展的作用，但是之前来自中国香港的研究和我们自己的研究（尚未正式发表）都清楚地表明，不管使用何种药物，早期ALT复常率与发生HCC的风险较低相关。我们可以预测，与其他药物相比，TAF 与早期 ALT 正常化相关，也降低HCC 的风险。我们在随机对照试验的受试者中比较TDF和TAF治疗患者的HCC风险，初步结果显示，尽管由于肝癌事件数量较少，这个差异没有统计学意义，但趋势显示TAF治疗的患者发生 HCC的风险低于TDF。需要进行进一步研究以确认这些结果。
图3. TAF和TDF治疗240周期间的HBV DNA抑制和ALT复常情况
参考文献：（可上下滑动查看）
1.Lim YS, Chan LY, Seto WK, et al. Impact of treatment with tenofovir alafenamide (TAF) or tenofovir disoproxil fumarate (TDF) on hepatocellular carcinoma (HCC) incidence in patients with chronic hepatitis B (CHB). AASLD2019，Oral 194.
1.Chan HL, Lim YS, Seto WK, et al. Three Year Efficacy and Safety of Tenofovir Alafenamide (TAF) Compared to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Hbeag-Negative and Hbeag-Positive Patients with Chronic Hepatitis B. AASLD2018 Poster 381.
2.Chan HL, Marcellin P, Pan CQ, et al. No Resistance to Tenofovir Alafenamide Detected through 144 Weeks of Treatment in Patients with Chronic Hepatitis B. AASLD2018. Poster 386.
3.Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B A Korean Nationwide Cohort Study. JAMA Oncol 2019;5:30–36.
1.Yip CF, Wong WS, Tse YK, et al. Tenofovir treatment has lower risk of hepatocellular carcinoma than entecavir treatment in patients with chronic hepatitis B. EASL2019. LBO-03
4.Kim WR, Telep L, Lu M, et al. RISK OF INCIDENT HEPATOCELLULAR CARCINOMA IN HEPATITIS B-INFECTED PATIENTS TREATED WITH TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE VERSUS ENTECAVIR: A US ADMINISTRATIVE CLAIMS ANALYSIS. AASLD2019, Abs 478.