编者按：近年来基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的联合治疗策略提升慢乙肝临床治愈率的循证医学证据越来越多。随着慢乙肝指南的更新和临床治愈专家共识的发布，基于PEG IFNα的多靶点联合治疗慢乙肝的理念已逐渐被专家关注和认可。我国华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴教授团队的一项关于PEG IFNα-2b（派格宾^®）联合治疗慢乙肝核苷经治患者的临床研究——Anchor研究继2017年应邀美肝会口头交流后，2019年再次应邀口头交流。2019年11月11日，第70届美国肝病研究学会（AASLD）年会期间，吴迪副教授做了精彩的口头报告，现场交流环节与会专家进行了热烈讨论。

吴迪副教授代表团队做大会口头报告

 

会后，本刊特邀请宁琴教授在AASLD年会现场为我们具体介绍了Anchor研究的最新结果及其后续规划，并且分享了关于慢乙肝临床治愈的心得和宝贵经验。现将其内容整理成文，供广大医学同道学习交流。

 

Anchor研究的最新结果

 

宁琴教授：Anchor研究是针对我国慢乙肝临床治愈需求而设计。我们希望那些已经取得了基本治疗目标的患者能够通过优化的治疗方案实现更高的临床治疗目标。该方案是OCEAN海洋计划的重要部分，是在 OSST，New Switch， Endeavor等研究的基础上，期望通过强有力的病毒抑制与以PEG IFNα为基础联合GMCSF的多靶点的免疫调节联合治疗及延长疗程而进一步提升慢乙肝患者的临床治愈率。

 

研究纳入接受抗病毒治疗1年以上，HBV DNA<1000 copies/mL且HBsAg<3000 IU/mL的慢乙肝患者，随机1:1:1分成3组：组1（ETV单药治疗，96周）、组2（ETV + PEG IFNα-2b治疗48周后PEG IFNα-2b单药治疗至96周）和组3（ETV + PEG IFNα-2 b + GM-CSF治疗48周后PEG IFNα-2b单药治疗至96周），三组均随访24周，主要疗效指标为96周时HBsAg清除率（见图1）。

图1.研究设计流程图

 

在11月11日的AASLD大会上，吴迪副教授报告了Anchor研究最新96周的中期分析数据，相比48周和72周，临床治愈率得到了进一步提高。PEG IFNα-2b联合治疗组即组2和组3的HBsAg清除率显著高于组1（组2 vs. 组1：31.34% vs. 0.00%, P <0.0001; 组3 vs.组1：19.40% vs. 0.00%, P = 0.0003）。组2和组3的HBsAb阳性率高达30%，显著高于组1（组2 vs. 组1：31.34% vs 0.00%, P <0.0001; 组3 vs. 组1：28.36% vs. 0.00%, P <0.0001）。

图2.PEG IFNα-2b联合治疗组的HBsAg清除率显著增高

图3.PEG IFNα-2b联合治疗组的HBsAb阳性率显著增高

 

另外我们还发现，绝大多数患者ALT的波动发生在2ULN以下，且对于12周ALT <2ULN的患者，三联治疗（NA + PEG IFNα-2b + GM-CSF）可诱导更高的HBsAb阳性率（48.28%）。这些结果提示该治疗方案是安全有效的。

图4.NA、PEG IFNα-2b、GM-CSF三联治疗可诱导更高的HBsAb阳性率

 

PEG IFNα在慢乙肝临床治愈中扮演重要角色

 

宁琴教授：虽然过去十年对于慢乙肝临床治愈的探索是个比较艰苦的过程，但是近年来随着临床治愈相关概念的确证及相关循证医学证据的建立，大家逐渐开始形成共识——慢乙肝临床治愈是可以实现的。

 

PEG IFNα在临床治愈证据的建立中起到了至关重要的作用。

 

从2017年《聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识》的发布到2019年中文版和英文版《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》的陆续发布，对于慢乙肝临床治愈的途径我们梳理了出了一条路线图，PEG IFNα作为现有慢乙肝治疗药物中最主要的免疫调节剂是目前慢乙肝患者追求临床治愈的重要选择。对于核苷经治优势患者联合PEG IFNα治疗临床治愈率可达30%以上，结合治疗前及治疗过程中的疗效预测指标，部分患者临床治愈率甚至可达50%以上。Anchor研究也正是以PEG IFNα为基础的多靶点联合治疗策略，疗效也确实达到了预期。

 

目前，有许多免疫调节剂类的新药进入了临床I，II期研究阶段，我们也期待这些新药能顺利通过III期临床，为慢乙肝治疗提供更多的选择。但是现阶段，慢乙肝要追求更高的临床治愈率 ，PEG IFNα是重要的用药选择，它经过了多年的临床上的广泛应用，在疗效和安全性方面都有充分的依据。在未来很长一段时间，PEG IFNα仍会在慢乙肝临床治愈扮演重要角色。

 

Anchor研究的后续研究规划和目标

 

宁琴教授：随着丙型肝炎实现治愈，慢乙肝的临床治愈也是当前非常迫切的问题。Anchor研究的结果给予我们非常大的鼓励，部分慢乙肝患者是可以治好的（功能性治愈）。作为干扰素的研究，Anchor研究纳入患者249例，可以说样本量不算小，但是真正应用到临床，我们还会继续扩大研究的样本量进行验证，这就是当前我们迫在眉睫的一项工作——COST研究。

 

在国家“十三五”重大传染病专项的支持下，也在各方企业的共同努力下，包括厦门特宝为我们的该项研究提供的大力支持下，我们目前正在开展的COST研究已完成1500例患者的入组，预计在2020年的上半年将会有初步的研究结果。这项前瞻性研究也是对于我国专家基于OSST、Endeavor、New Switch、Anchor等多项RCT研究提出的《慢性乙型肝炎功能性治愈专家共识》进行的真实世界的验证，为广大临床医生和慢乙肝患者服务。