编者按
慢性HBV感染是我国最重要的公共卫生问题之一。虽然我国HBV新发感染率大大降低，但是现存HBV感染者基数依然庞大。我国每年约有40万人死于慢性乙型肝炎（CHB）相关的并发症，包括肝硬化和肝癌，及时有效的抗病毒治疗不仅可以控制患者的临床症状，更可以延缓CHB疾病进展及相关并发症的发生。我国四川大学华西医院感染性疾病中心陈恩强教授团队长期以来致力于疑难重症肝病与感染病临床诊疗工作，近年来在CHB临床管理与抗病毒治疗新策略方面开展了一系列探索性工作。在2022年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，陈恩强教授团队共有两项针对CHB抗病毒治疗的真实世界研究被大会录用。本刊现特邀陈恩强教授就这两项研究做详细介绍。
·研究一·
富马酸替诺福韦酯（TDF）经治CHB患者换用丙酚替诺福韦（TAF）或恩替卡韦（ETV）单药治疗可改善骨密度和肾脏功能（大会摘要号：1113）
众所周知，CHB患者的抗病毒治疗是长期甚至终身的。大量的临床研究证实，长期使用核苷（酸）类似物（NA）可为CHB患者带来显著的临床获益，然而随之而来的副作用也越来越受到广泛关注，尤其是长程使用TDF所引起的骨骼、肾脏损害等问题。目前，我国关于一线抗病毒药物对CHB患者骨、肾安全性的研究相对较少，随着TDF在临床使用中安全性事件的报道，需要更多关于一线抗病毒药物对于CHB患者骨骼及肾脏健康影响的进一步研究。
本研究为一项回顾性研究（ChiCTR2100049655），研究对象为2018年12月-2019年5月期间于四川大学华西医院就诊并且接受TDF单药治疗96周以上的154例CHB患者，旨在评估长期接受TDF治疗的CHB患者肾脏功能及骨骼损害的患病率及严重程度；同时通过追踪该组患者在继续维持TDF治疗，或者转换为ETV或TAF治疗96周后，其肾脏功能及骨密度（BMD）的变化情况。
在纳入的154例TDF经治患者中，共86例为男性，中位年龄为36.75岁，在基线时使用TDF单药治疗的时间为116周；8.4%（13/154）的患者估算肾小球滤过率（eGFR）降低，35.1%（54/154）的患者尿β2微球蛋白升高，20.1%（31/154）的患者髋部BMD降低，但无患者发生骨质疏松。
在BMD降低的患者中，11例换用ETV治疗，15例换用TAF治疗，5例维持TDF治疗。继续抗病毒治疗96周后，维持TDF治疗的患者髋部BMD进一步降低，而换用ETV和TAF治疗的患者髋部BMD增加（-15.81% vs. 5.81% vs. 8.47%，P<0.05）。所有换用TAF治疗的患者BMD均增加。在换用ETV治疗的患者中，90.9%（10/11）的患者BMD增加，9.1%（1/11）的患者BMD降低，但降低幅度小于3%。在维持TDF治疗的患者中，所有患者的BMD均进一步降低，80%（4/5）的患者降低幅度超过10%。在肾功能方面，维持TDF治疗的患者eGFR显著降低，而换用ETV和TAF治疗的患者eGFR轻度改善（-17.17% vs. 0.72% vs. -2.89%，P<0.05）。
在123例基线BMD正常的患者中，15例换用ETV治疗，23例换用TAF治疗，85例维持TDF治疗。继续抗病毒治疗96周后，维持TDF治疗的患者髋部BMD降低，而换用ETV和TAF治疗的患者髋部BMD增加（-13.97% vs. 2.31% vs. 2.35%），见图1。在维持TDF治疗的患者中，90.6%（77/85）的患者BMD降低幅度超过3%，70.6%（60/85）的患者降低幅度超过10%。此外，在维持TDF治疗的患者中观察到eGFR显著降低，而在换用ETV和TAF治疗的患者中未观察到显著变化（-16.58% vs. 0.77% vs. -2.29%，P<0.05）。
图1. 转换抗病毒方案96周后BMD和肾功能的变化
以上研究结果提示，长期使用TDF的CHB患者会出现一定程度的骨骼及肾脏损伤。CHB患者长期使用TDF所致的骨骼、肾脏损伤在更换抗病毒药物为ETV或TAF后，无论基线BMD状态如何，均能得到一定程度的恢复，且ETV与TAF在骨骼及肾脏安全性方面无显著性差异。
·研究二·
丙酚替诺福韦治疗慢性乙型肝炎初治和经治患者的疗效和安全性：来自中国的真实世界研究结果 （大会摘要号：1212）
TAF是替诺福韦的口服磷酸盐前药，是一种逆转录酶核苷酸抑制剂。已有大量研究数据提示，CHB患者接受TDF治疗的病毒学应答率总体高于接受ETV治疗。事实上，与TDF相比，TAF不仅同样可以高效抑制HBV复制，而且能取得更高的ALT复常率，进而有助于进一步降低肝癌的患病风险。除此之外，TAF在肾脏和骨骼不良反应较TDF更少。TAF于2018年11月在中国被批准用于治疗CHB。既往国外的多项真实世界研究证实TAF的临床有效性和安全性，但由于TAF在中国上市时间并不长，其应用于中国患者的疗效和安全性数据仍有待累积。本研究旨在了解TAF在临床真实世界中单药治疗中国CHB患者的有效性及其对肾功能和血脂水平的影响。
本研究是一项回顾性研究（ChiCTR2100050189），共纳入161例于2019年1月至2020年10月在四川大学华西医院肝炎门诊接受或换用TAF单药治疗的CHB患者，其中初治患者（TN组）49例，经治患者（TE组）112例。本研究的主要终点是治疗第48周至96周累积病毒学应答（VR）率，次要终点是HBsAg水平下降和ALT正常化的比例，安全性终点包括eGFR和血脂谱的变化。
在所有患者中，分别有161例、137例和95例完成了48周、72周和96周的TAF治疗。在TAF治疗开始时，TN组所有患者均可检测到HBV DNA，中位水平为5.23 log10 IU/mL；TE组110例患者检测不到HBV DNA，2例患者可检测到HBV DNA。
TN组在治疗第48周、72周和96周VR率分别为89.8%（44/49）、90.2%（37/41） 和91.7%（22/24），ALT正常化比例分别为91.8%（45/49）、95.1%（39/41）和95.8%（23/24）；TE组在治疗第48周、72周和96周VR率分别为97.3%（109/112）、97.9%（94/96）和97.2%（69/71），ALT正常化比例分别为85.7%（96/112）、87.5%（84/96）、90.1%（64/71）；TN组和TE组血清HBsAg水平均持续下降，但TE组各时间点的HBsAg绝对水平均显著低于TN组（见图2）。在本组病例中，仅5例患者（3.72%）实现HBsAg清除，其中大部分（4/5）为TE组患者。
图2. TN组和TE组从基线到第96周的抗病毒效果和生化反应
与基线相比，TN组和TE组治疗第96周血清肌酐水平均升高（TN组：74.41 vs. 82.21 μmol/L，P=0.000；TE组：74.21 vs. 78.83 μmol/L，P=0.000），eGFR均降低（TN组：102.8 vs. 92.38 mL/min/1.73 m2，P=0.000；TE组：103.75 vs. 94.85 mL/min/1.73 m2，P=0.000）。与基线相比，TN组和TE组治疗第96周血清总胆固醇（TC）水平（TN组：4.05 vs. 4.17 mmol/L，P=0.002；TE组：4.05 vs. 5.11 mmol/L，P=0.000）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平（TN组：3.72 vs. 4.10 mmol/L，P=0.000；TE组：3.72 vs. 3.84 mmol/L，P=0.000）均升高。
以上研究结果提示，TAF治疗CHB患者（无论TN或TE）十分有效，但随着抗病毒用药时间的延长，患者可能存在eGFR降低和血脂升高的潜在风险。需要注意的是，该研究也存在一定的局限性，尤其是反映肾损伤和血脂紊乱的生物标志物不够全面。
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