编者按
为给广大肝病医生提供有关2022美国肝病研究学会（AASLD）年会更新鲜、更热点、更重磅的一手学术资料，《国际肝病》特设“AASLD五分钟”专题报道。在AASLD大会期间，我们将特别邀请国内肝病专家作为我们的特约播报员，针对病毒性肝炎、NAFLD/NASH、酒精肝、肝硬化、终末期肝病、自身免疫性肝病以及肝癌等不同肝病领域，从临床医生视角精选各领域最重磅的研究，并对以上研究内容进行精彩的解读与总结。本期我们特别邀请到河南省人民医院尚佳教授为广大读者带来慢性乙型肝炎领域的三项重磅研究。
研究一
抗病毒治疗可降低不确定期慢性HBV感染者的肝癌风险
（大会摘要号：36）
研究背景
慢性HBV感染的自然史一般分为免疫耐受期（HBeAg阳性慢性HBV感染）、免疫清除期（HBeAg阳性CHB）、免疫控制期（HBeAg阴性慢性HBV感染）和再活动期（HBeAg阴性CHB）4期。上述分期是按照HBV DNA和ALT水平划分的，但在实际的临床工作中，我们发现还有少数的患者并非完全符合上述分期，我们把这部分人群称为“不确定期”。
新的数据表明，近40%的慢性HBV感染属于“不确定期”。与那些保持不活动的肝炎患者相比，不确定期的患者其肝细胞癌（HCC）风险高出前者14倍。那么，处于不确定期的患者进行抗病毒治疗是否可以降低HCC风险尚未阐明。本研究旨在通过对处于不确定期的患者进行大型、多中心、多种族的队列研究，比较抗病毒治疗与未治疗患者之间的HCC发病率。
研究方法
这是一项回顾性研究，连续性纳入来自美国、欧洲和亚洲14个家医学中心基于AASLD标准的不确定期、且未接受治疗的成年CHB患者，排除FIB-4>3.25、有显著纤维化和肝硬化的患者。应用倾向评分逆概率加权（IPTW）来平衡各组之间的临床特征。如果未治疗组的患者从不确定期过渡到另一个阶段，则对其进行评估，而抗病毒治疗组的所有患者在开始抗病毒治疗前仍处于不确定期。
研究结果
研究最终纳入763例处于不确定期的患者，其中398例接受治疗，365例未接受治疗。平均年龄为46.4（±13.1）岁，42%为女性，21%为HBeAg阳性，12%有糖尿病，FIB-4<1.45者占70%，30%的FIB-2介于1.45和3.25之间。平均HBV DNA水平为4.4（±0.1）log10 IU/mL，中位ALT水平为38（25–52）U/L。IPTW后两组的临床特征相当。
平均随访6.2年，未经治疗组5年、10年、15年的累积HCC发生率分别为3%、15%和34%，而治疗组分别为3%、4%和11%（P=0.02）。在DNA>1000 IU/mL和年龄>35岁的亚组分析中，也有类似的发现（见图1）。
图1. 治疗组与未经治疗组5年、10年、15年的累积HCC发生率
在进一步校正年龄、性别、HBeAg状态、HBV DNA、ALT、糖尿病和血小板计数后，Cox比例风险模型分析表明，对于不确定期的患者，抗病毒治疗可降低70%的HCC风险（aHR=0.30，95%CI：0.13~0.72，P=0.007）。
研究结论
该项国际性、多中心的研究数据表明，对处于不确定阶段的CHB患者，进行抗病毒治疗与HCC风险的显著降低相关。这些数据对于进一步扩大CHB治疗标准具有重要意义。
专家点评
该项研究结果表明不确定期的CHB患者如果不进行抗病毒治疗，其HCC发生率高，而积极的抗病毒治疗则可以降低HCC的发生率。此外，HBV DNA>1000 IU/mL和年龄>35岁的亚组分析也同样存在差异，提示我们这类患者更需要重视抗病毒治疗。
研究二
HBeAg阴性CHB患者经有限疗程NA治疗后最终达到HBsAg <100 IU/ML的预测因子
（大会摘要号：40）
研究背景
治疗结束时（EOT）的HBsAg水平<100 IU/mL是CHB患者停止核苷（酸）类似物（NA）治疗后获得持续反应或HBsAg消失的独立预测因子。本研究旨在探索关于影响治疗后 HBsAg水平<100 IU/mL的因素。
研究方法
研究纳入在连续检测不到HBV DNA≥1年后，停用恩替卡韦（ETV）或替诺福韦（TDF）治疗的HBeAg阴性CHB患者。治疗前HBsAg<100 IU/mL的患者被排除在分析之外。治疗前分析病毒学因素和肝脏生化情况。对EOT HBsAg＜100 IU/mL的预测因子进行Logistic回归分析。
研究结果
共有1188例入选患者，平均年龄53岁，84%男性，40%有肝硬化，接受治疗的中位时间为2.99（IQR：2.41，3.08）年。167名患者（14%）在EOT时HBsAg<100 IU/mL。分析显示，与EOT HBsAg≥100 IU/mL的患者相比，EOT HBsAg<100 IU/mL的患者具有更高的基因B型比例和TDF治疗比例（相较于ETV），更高的治疗前ALT、胆红素水平，以及更长的巩固治疗时间。
多因素logistic回归显示，治疗前ALT≥5×ULN、TDF治疗（与ETV相比）、HBsAg下降≥1 log10 IU/mL是EOT HBsAg<100 IU/mL的有利预测因素；而治疗前HBsAg≥3 log10 U/mL的患者和NA治疗期间HBV DNA检测不到的时间≥6个月是不良预测因素。
根据患者肝硬化状态、NA类型进行分层后，治疗前ALT≥5×ULN或ALT<5×ULN联合HBsAg<3 log10 IU/mL是不同亚组达到EOT HBsAg<100 IU/mL的独立预测因素（见表1）。
表1. 治疗前不同亚组达到EOT HBsAg<100 IU/mL的独立预测因素
研究结论
治疗前ALT<5×ULN且HBsAg≥3 log10 IU/mL的HBeAg阴性CHB患者最不可能达到EOT HBsAg<100 IU/mL。对于肝炎发作的HBeAg阴性CHB患者启动抗病毒治疗更有可能达到EOT HBsAg<100 IU/mL的目标。
专家点评
根据以往的经验，EOT HBsAg<100 IU/mL时CHB患者停药是相对安全的（不易复发），这项研究评估了哪些临床指标可以用于预测HBeAg阴性CHB患者能达到EOT HBsAg<100 IU/mL而停药。其结果显示：该类人群在肝炎发作时启动治疗的更有可能达到EOT HBsAg<100 IU/mL，而治疗前ALT<5X ULN且HBsAg≥3 log10 IU/mL的HBeAg阴性CHB患者最不可能达到EOT HBsAg<100 IU/mL，因此这类患者单用口服药而实现安全停药的可能性很小。
研究三
与NA长期治疗的CHB肝硬化患者相比，有限疗程降低肝癌的发病率
（大会摘要号：41）
研究背景
长期NA治疗可降低慢性乙型肝炎（CHB）肝硬化患者的肝细胞癌（HCC）的发病率。两个基于医院的肝硬化（HBV-LC）患者队列显示，接受有限疗程NA治疗的患者5-6年的HCC累积发病率不高于继续长期NA治疗患者。这这项研究的目的是通过一个大规模的多中心队列和更长的随访来进一步验证这一结果。
研究方法
从两个医疗中心招募HBeAg阴性的HBV-LC患者，并将其分为两组：有限（中断）组和连续组。仍在治疗中但不足3年的患者被排除在继续治疗组之外。比较两组患者治疗前的年龄、ALT、血小板、HBsAg、HBV DNA水平以及HCC发病情况。根据治疗前年龄、性别、治疗前血小板计数和HBV DNA水平，对两组患者进行1 : 1的倾向性评分匹配（PSM）。HCC累积发病率的Kaplan-Maier和Log-rank检验分析。应用Cox回归分析预测HCC。
研究结果
研究共纳入1022例患者（中断组506例，连续组516例）。中断组和连续组的中位随访分别为10.5年和6.1年。随访期间，中断组1年、5年和10年的HCC累积发病率分别为1.27%、6.6%和13%，而持续组分别为2.0%、9.1%和20.9%（对数秩检验，P＝0.016）。多因素Cox回归分析显示，高龄和中断治疗分别是发生HCC的高风险因素和拮抗因素。
倾向性评分匹配后，持续组和中断组分别有338名患者，平均年龄为55岁，69%为男性，68%为B型。年龄、性别、HBV基因型、FIB-4、血小板计数、治疗前HBsAg和HBV DNA水平等人口学及临床学特征在匹配的两组之间具有可比性。中断组1年、5年和10年的HCC累积发病率（分别为1.35%、6.8%和12.8%）均低于持续组（分别为2.15%、11%和23.6%，P=0.004），见图3。
图3. 倾向性评分匹配（PSM）前后两组的HCC累积发病率
研究结论
该项研究结果表明，与长期接受NA治疗的HBV-LC患者相比，接受有限疗程治疗的HBeAg阴性HBV-LC患者的HCC发病率甚至更低。
专家点评
这个研究分析了乙肝肝硬化患者长期用药和间断有限疗程用药对HCC发生的风险比较。结果显示，接受有限疗程治疗的HBV-LC患者HCC的发生率更低。这一结论与既往指南建议的HBV-LC患者的长期用药原则相悖，究竟有没有意义，是否存在其他影响因素，比如年龄因素、药物种类等，个人认为还有值得进一步探讨的地方。对于肝硬化患者，HCC风险下降并不是治疗此类患者的唯一评判标准，我们还应该关注其他肝硬化并发症的发生情况（如腹水、静脉曲张等），甚至停药后乙肝的复发情况，以及长期生存期的评估。以上这些该项研究均未提及。因此，对于它的结论我们应客观看待，需要进一步扩大研究，并且评估多项终点事件。
往期回顾
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。