加拿大卡尔加里大学Carla S. Coffin教授访谈
编者按
“目前，长期的核苷（酸）类似物（NA）治疗无法实现慢性乙型肝炎（CHB）患者的功能性治愈。有人估计，实现这一目标，可能需要长达40年的时间。在大多数关于NA的注册性临床研究和长期随访研究中，我们观察到功能性治愈的可能性约为1%，但绝对低于5%。未来，我们需要走的路还很长……”
在刚刚结束的2022年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，来自加拿大卡尔加里大学消化内科和肝病科Carla S. Coffin教授参加了数场有关CHB的临床专题会议并做了精彩的学术报告。与会期间，本刊特邀Coffin教授针对目前CHB临床研究热点及未来发展方向进行了深度访谈。
众所周知，共价闭合的环状DNA（cccDNA）是能够产生HBV复制必需的所有RNA的转录模板。目前批准的NAs可阻断病毒逆转录酶（RT）的DNA合成活性，从而阻止RNA前体即前基因组RNA（pgRNA）产生RC DNA。但是，它们对cccDNA却没有直接影响。因此，这也是目前大多数情况下，我们无法实现CHB临床治愈的主要原因。
但在实际应用中，cccDNA的检测十分困难，通常需要进行肝组织活检，具有创伤性，难以在临床上推广应用。如何真实地评判肝细胞内cccDNA的水平和转录活性，成为临床亟待解决的问题。
那么，哪些已知的血清学标志物可以反映CHB患者肝组织内cccDNA的活性呢？
Coffin教授介绍，针对HBV以及宿主或免疫学标志物，有许多研究正在进行中。最近的研究表明，定量HBsAg可能是我们观察NAs治疗应答非常有用的标志物。然而，由于它是整合的HBV和cccDNA的总体反映，因此长期治疗CHB患者的定量HBsAg水平可能会趋于平稳，这可能与整合病毒的存在有关。
近年来血清HBV RNA一步一步走进了人们的视野。多项研究表明，血清HBV RNA可以真实反映cccDNA转录活性状态，对cccDNA的检测、辅助临床停药管理、优化慢性乙肝患者的治疗策略和临床转归等方面都具有重要意义。通过结合HBV RNA与HBV DNA的血清学检测，尤其是使用非常灵敏的定量学检测，可以帮助预测停止抗病毒治疗后的反应和发作风险。
除此之外，还有另一种标志物HBcrAg是评估肝内HBV cccDNA的可靠的无创性替代方法。HBcrAg由HBV前C/C区编码的HBcAg、HBeAg与P22cr（22 kD precore protein）3种蛋白质组成（共享C基因编码的149个氨基酸序列）。
近日，来自意大利的研究团队发表了一项荟萃分析，纳入了14项研究（1271例患者），调查血清HBcrAg和肝内HBV cccDNA之间的相关性。结果表明，血清HBcrAg与肝内HBV cccDNA呈高度相关（r=0.641, 95%CI: 0.510-0.743，P<0.001）。在头对头比较中，HBcrAg与肝内HBV cccDNA相关性的性能明显优于HBsAg（r=0.665 vs. r=0.475，P< 0.001）。亚组分析显示，不论是HBeAg阳性患者还是HBeAg阴性患者， HBcrAg与肝内HBV cccDNA的相关性均较高（P值均<0.001）。
靶向cccDNA的药物是否可以达到完全治愈？
Coffin教授介绍，“目前有关靶向cccDNA的药物仍处于早期开发阶段，其中大多数属于临床前研究，即正处于细胞试验或动物模型试验当中，尚未在人类患者中进行测试。因此，靶向cccDNA的药物是否可以实现CHB的完全治愈我们仍然没有答案，但这是我们所希望的，目标就是直接靶向cccDNA，就像基因编辑疗法一样。”
另一方面，在现有的药物中，可能有些也可以间接影响cccDNA活性，参与cccDNA及其转录活性的调节，而不是直接靶向cccDNA。众所周知，干扰素具有抗病毒作用，它也被证明具有更广泛的免疫调节作用，可以影响cccDNA。这也是为什么接受干扰素治疗的CHB患者更可能实现HBsAg转阴或功能性治愈的原因之一。因此，联合此类药物将有可能实现治愈，这也是未来我们治愈CHB的途径之一。
（本文根据Carla S. Coffin教授采访内容及大会报告进行整理）
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