王艳  北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心

　　发热待查患者在临床上较为常见，其具体定义为：体温＞38.3℃持续3周以上，且经住院全面检查后仍诊断不清。发热待查的原因包括：①特殊细菌感染如伤寒、结核、布鲁氏菌、真菌等；②病毒感染如EBV、CMV、柯萨奇病毒等；③自身免疫性疾病；④肿瘤；⑤血液系统（淋巴瘤等）；⑥药物热；⑦基础代谢疾病；⑧植物神经功能紊乱；⑨伪热等。在此通过对3例北京大学第一医院感染疾病科的3例病例分析，来探讨导致发热待查的另一个病因--自身炎症性疾病（auto inflammatory diseases，AIDs）。

　　病史情况

　　病例1：男性患者，61岁，职业为公务员，籍贯河北省秦皇岛市。入院主诉：发热伴双侧股四头肌疼痛17天。现病史：患者无明显诱因出现发热，体温最高39.2℃。午后体温上升，数小时后可自行消退。发热时伴有股四头肌疼痛，偶同时伴有双侧腓肠肌疼痛，疼痛剧烈，为钝痛，范围局限，无放射。外用膏药及物理康复治疗效果不明显。体温恢复后疼痛可稍缓解，疼痛减轻。无长期服药物、保健品、化学物接触史。患者既往体健，近期未去过外地。体格检查未发现阳性体征。实验室检查：红细胞沉降率（ESR）52～79 mm/h，C反应蛋白（CRP）85～136 mg/L，铁蛋白431.4～555 ng/mL，余正常。

　　病例2：女性患者，66岁，退休工人，籍贯北京市。入院主诉：发热30余天。现病史：因“头晕”住院，诊断为“椎基底动脉缺血”，治疗后好转。住院20天左右无明显诱因开始出现发热，每天下午2点出现发冷、畏寒、无寒战，体温可在1 h内升至40℃。高温可持续至凌晨，伴大汗，体温可自行恢复正常。“退热药物”疗效不确定。抗生素治疗无效。体格检查未发现阳性体征。实验室检查：ESR 35～55 mm/h，CRP 26.9～34 mg/L，铁蛋白160.3 ng/mL，余正常。

　　病例3：女性患者，32岁，职业商业服务，籍贯山东省。入院主诉：因间断发热伴膝关节、肘关节疼痛1个半月入院。现病史：患者1个半月前出现咳嗽、咳痰伴发热，体温最高39.8℃。1周后好转，但仍发热，午后体温上升，数小时后可自行消退。发热畏寒、无寒战，伴肘关节、膝关节疼痛，体温恢复后疼痛完全缓解。体格检查未见阳性体征。实验室检查：ESR 49～97 mm/h，CRP 83～113 mg/L，铁蛋白251.1 ng/mL，余正常。

　　三名患者在临床表现方面存在以下共同点：①间断高热，体温可自行恢复至正常；②热退后一般情况良好；③多数伴关节疼痛；④ESR及CRP升高；⑤无感染证据；⑥自身抗体阴性。根据病史及实验室检查情况，所有患者行自身炎症基因检测，并根据诊断结果进行相应治疗，同时建议患者直系亲属检测AIDs基因（表1）。3名患者经治疗后好转，住院1周后出院。

　　表1. 病例1-3的自身炎症基因检测及诊断后处置

　　讨论

　　AIDs是一组遗传性、复杂性、非侵袭性、炎症性疾病的总称，最早由Kastner等在1999年提出，主要是由于基因突变引起炎症因子表达或清除异常所致。炎症小体激活、蛋白质结构和功能改变等参与了AIDs的致病。AIDs存在发热、皮疹、关节痛、关节炎、眼部病变、腹痛等表现，可影响多器官系统，特点为发作期ESR增快、CRP增高等且无自身抗体的产生。AIDs的诊断包括以下几方面：①不明原因的周期性或持续性发热（T＞38℃），发作间期急性期炎症反应因子处于正常水平；②发热时至少伴有两个或两个以上下列症状：全身淋巴结肿大、脾肿大、胃肠道症状、胸痛、黏膜皮肤或眼部表现、关节症状等；③排除如反复感染、自身免疫性疾病、肿瘤等周期性发热的原因。诊断中最主要的是排除其他能引起炎症的疾病，存在炎症因子增加，且IL-1β阻断剂有良好的疗效。

　　AIDs的特点包括：①其不是由抗原-抗体反应引起，而是由调节炎症基因的变异引起；②无自身抗体，无特异性T细胞异常活化；③白细胞介素超家族作用重大（如IL-1及IL-1β）；④属于少见病但并非罕见；⑤存在地域种族差异，以中东及欧美多见。成人AIDs诊断相对困难，主要原因是绝大多数患者并无特异性症状，单凭炎性基因异常不能诊断（正常人也可存在）。同时并非所有成人自身炎症性疾病都有胸痛、腹痛及皮疹。排除炎症、自身免疫、肿瘤、风湿等情况，炎症因子阳性且抗炎药物（IL-1拮抗剂、非甾体抗药、皮质激素）有持续疗效可作为诊断指标。文献报道的成人AIDs发病年龄差异大，10～72岁皆有，平均为40岁左右。成人AIDs诊断评分=-0.15+β1（发病年龄）+β2（腹痛）+β3（胸痛）+β4（皮疹）+β5（家族史）（具体评分标准见表2）。当评分百分数＞14%则高度支持AIDs，建议进行基因检测。

　　成人AIDs可分为周期热型及长期发热型。周期热型AIDs诊断标准包含：①伴或不伴有类似小儿某个类型的单基因自身炎症的特异表现；②发热多于2～3次，每次均有相似临床表现；③排除感染、自身免疫性疾病及肿瘤等；④如果能发现相关基因变异，更进一步明确诊断；⑤非甾体抗炎药物试验性治疗。成人长期发热型AIDs的诊断标准包含：①超过14天的原因不明性发热；②伴或不伴有多关节炎（痛）、多浆膜炎（腹膜炎、胸膜炎、心包炎等），多个淋巴结肿大、皮疹、咽炎、广泛性渗出性水肿等；③除外已知的发热原因（感染、肿瘤、自身免疫病等）；④炎症细胞因子（IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18等）或（和）炎症指标（CRP、ESR、铁蛋白）阳性；⑤若有相关基因变异，更进一步明确诊断。同时对AIDs相关基因检测而言，基因突变是引起自身炎症性疾病的主要原因，但并非所有AIDs都能够检测出基因突变，在引起炎症的通路上除了炎症基因突变以外，也有可能发生了其他原因所致的异常。而且并非基因检测阳性的所有人发热均归咎于AIDs。

　　表2. 成人AIDs诊断评分

　　AIDs与自身免疫性疾病存在一定的差别，临床上需要仔细鉴别（表3）。其主要治疗方法包括：非甾体类抗炎药（COXⅡ拮抗剂等）、糖皮质激素、秋水仙碱、IL-1阻断剂及IL-1β单克隆抗体（canakinumab），且“IL-1拮抗剂治疗有效”可作为AIDs的诊断依据之一。AIDs的并发症主要是淀粉样变，特别是在家族性地中海热（familial mediterranean fever，FMF）及高IgD伴周期热综合征的患者。其中值得一提的是，其中FMF的临床表现包括：①反复发热，初始可以急性腹痛（90%）或胸痛（30%）起病，可伴有对称性关节痛或关节炎（25%），丹毒样红斑（7%～40%），30%～70%可出现脾大；②少数患者可仅有发热；③影像学可见浆膜腔积液（腹腔、胸腔、心包等）；④约20%患者发病在2岁前，2/3患者在10岁前发病；⑤少数患者可成年发病；⑥未治疗或治疗效果不佳者可出现淀粉样变。

　　表3.  AIDs与自身免疫性疾病的区别

　　小结

　　AIDs是近十多年来提出的一个重要的新的疾病领域，涉及儿科及成人各科室，需要引起重视。成人AIDs开始受到临床关注，但其临床特点多样，诊断标准缺乏。AIDs相关基因检测的临床意义尚需进一步研究，除外基因检测，是否有其他特异性诊断指标仍需探索。

　　（文章根据北京大学第一医院感染疾病科王艳医生在“第八届北京感染与肝病论坛”上的报告幻灯编写）