NA干扰（RNAi）是目前乙肝新药研究的热门方向之一。由于RNA极易降解，外源RNA进入细胞内易被固有免疫系统识别并清除，因此，合适的药物递送系统至关重要。AB-729是一种针对肝细胞的RNAi疗法，采用Arbutus的新型共价共轭N-乙酰氨基半乳糖（GalNAc）递送技术，提高RNA的稳定性和半衰期，可实现皮下给药。临床前研究结果显示，AB-729 可抑制病毒复制，降低所有HBV抗原，包括乙肝表面抗原（HBsAg）。目前，该药正在健康受试者和慢性乙型肝炎（CHB）患者中进行Ⅰa/Ⅰb期临床试验。

 

本届美国肝病研究学会（AASLD2020）上发表了AB-729在CHB患者治疗中的初步安全性和药效动力学结果。降低HBsAg被认为是使患者免疫系统能够重新唤醒以对病毒做出反应的关键先决条件，该研究显示，单剂量AB-729皮下注射通常是安全的，且耐受性良好；60 mg和90 mg治疗人群中没有发现临床相关ALT/AST变化；在CHB患者中，单次给药（60 mg、90 mg和180 mg）12周后，仍可观察到HBsAg的持续下降。研究人员指出，这些数据为多剂量研究中使用每月一次或更短的给药间隔提供了支持。

 

 

该研究目前分为3部分进行，第一部分主要研究单剂量AB-729对健康受试者的影响；第二部分针对目前正在接受核苷（酸）类似物（NAs）抗病毒治疗、非肝硬化、HBeAg阳性或阴性、HBV DNA低于检测下限、ALT高达5倍正常值上限（×ULN）的CHB患者，经过60 mg、90 mg或180 mg单剂量AB-729治疗后，评估包括用药后至少12周的安全性和药效动力学结果；第三部分评估治疗6个月的不同剂量水平/间隔的多剂量方案。

 

研究结果显示，目前尚未发现严重的不良事件（AEs）或由于AEs而中断的情况；16例CHB患者用药后观察到19次不良反应，但大部分是轻度的，其中11项AEs被评估为具有治疗相关性的，7例是与注射有关的轻中度不良反应（主要为疼痛）。接受180 mg剂量治疗的患者，在出现急性胃肠炎的情况下，有2例出现短暂的1级ALT升高和1例出现无相关性的3级ALT / AST升高；60 mg和90 mg队列中所有受试者的ALT/AST水平保持正常或与研究前水平相同。

 

单剂量AB-729治疗12周研究数据显示，患者平均HBsAg继续下降；在第12周时，3种剂量患者HBsAg 的下降范围分别为-0.62至-2.14 log（60 mg），-0.79至-1.87 log（90 mg）和-0.69至-1.62 log（180 mg）。研究人员表示，目前正在进行AB-729 60 mg每4周和每8周给药一次的疗效评估，希望可以为乙肝新药研发提供新的思路和方向。

 

文献来源：Yuen MF, Berliba E, Kim YJ, et al. Safety and pharmacodynamics of the galnac- siRNA AB-729 in subjects with chronic hepatitis B infection. AASLD2020. Oral Abstract 83.