前言：“国际肝病-肝脏血管病专栏”是北部战区总医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。

 

文章简述

 

与常见的静脉血栓栓塞疾病相比，肝脏静脉血栓具有不同的诱发因素、发病率和临床表现，因此需要考虑特殊的管理策略（DeLeve LD , et al. Hepatology 2009; 49: 1729-64.）。肝脏静脉血栓大体分为入肝系统的门静脉血栓（PVT）和出肝系统的肝静脉血栓（HVT）。与PVT相比，HVT具有一系列独特的临床表现，又被称为Budd-Chiari综合征（BCS）。此外，根据血栓形成的慢性化、病因和血管阻塞程度，PVT和HVT的诊断和管理可能存在很大的差异。

 

Translational Research杂志于2020年5月发表了一篇题为《肝脏静脉血栓：当前和新兴的治疗策略》的文章，分别总结了PVT和HVT诊断异质性的因素、讨论了影响PVT和HVT临床表现和治疗决策的相关因素。现主要介绍有关PVT的内容，A～C部分将讨论临床上评估PVT的因素以及影响其临床治疗决策的因素，D～G部分将根据这些因素提出相应的循证建议。

 

A：门静脉血栓的慢性化和抗凝的时机

 

PVT的慢性化在管理决策中起着至关重要的作用（Intagliata NM, et al. Gastroenterology 2019; 156: 1582-1599.）。急性门静脉血栓（aPVT）指的是门静脉系统突然形成的血栓，这类血栓阻塞的时间还不足以形成侧支循环或显著的门静脉高压症。慢性门静脉血栓（cPVT）形成的时间较长，可能表现为门静脉高压相关症状或侧支循环形成。慢性化的标志是增强CT或MRI发现门静脉管腔内血栓栓塞逐渐进展，形成广泛的侧支循环代偿，即门静脉海绵样变性（Jha RC, et al. AJR Am J Roentgenol 2018; 211: 14-24.）。一些患者无法确定血栓形成时间，也未观察到门静脉海绵样变性，这类PVT会被归类为近期门静脉血栓（Condat B, et al. Hepatology 2000; 32: 466-470.）。近期门静脉血栓患者常和aPVT患者属于同一分组并予以相近的治疗策略。

 

PVT的类型是抗凝疗效和安全性的主要因素之一（Condat B, et al. Gastroenterology 2001; 120: 490-497.）。一般来说，cPVT接受抗凝后，疗效欠佳，血管再通率低。相反，aPVT患者接受抗凝后，血管再通率大于50%。早期抗凝可增加血管再通率、预防门静脉高压症（Turnes J, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 1412-1417.），因此aPVT诊断后及时开始抗凝是必要的。虽然抗凝不太可能导致cPVT患者血栓消失，但它可防止血栓复发和血栓蔓延，尤其是肝硬化患者。若血栓蔓延至肠系膜上静脉，等待行肝移植的患者将失去移植资格，故尽早接受抗凝特别重要。

 

B：病因学的影响
 

 

 

（图源自文献）

 

肝硬化是PVT最常见的病因，可能与肝内血管阻力增加、门脉血流速度降低、肝脏产生的促凝和抗凝蛋白相对失衡有关（Mantaka A, et al. Ann Gastroenterol 2018; 31: 315-329.）。肝硬化门静脉血栓（CirPVT）患者是否应常规抗凝治疗仍存争议。一些CirPVT会自发开通，这表明许多CirPVT患者采取抗凝治疗是无益的（Qi X, et al. BMC Med 2018; 16: 83.；Maruyama H, et al. Am J Gastroenterol 2013; 108: 568-574.）。另外，肝硬化患者常存在一定程度的凝血功能障碍，有的患者也合并食管胃底静脉曲张；因此，理论上，抗凝药物会增加此类患者出血发生率。然而，一些回顾性数据表明，抗凝不会增加CirPVT患者和食管静脉曲张患者的出血风险（Loffredo L, et al. Gastroenterology 2017; 153: 480-487 e481.；Pettinari I, et al. Am J Gastroenterol 2019; 114: 258-266.）。目前指南明确推荐，等待行肝移植的肝硬化PVT患者应考虑抗凝（European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2016; 64: 179-202.）。总的来说，CirPVT患者需考虑出血风险、血栓程度、基线肝功能和肝移植候选情况后，采取个体化的治疗方案。

 

非肝硬化门静脉血栓（non-CirPVT）与多种易感因素有关。其中，最常见的是一过性的腹腔内促炎因素，如腹部手术与创伤、腹腔内感染、炎症性肠病（IBD）、胰腺炎（Naymagon L, et al. Blood Adv 2020; 4: 655-666.）。肝细胞癌（HCC）是non-CirPVT的常见病因之一，可直接侵袭门静脉，而非血栓形成，因此抗凝对此类患者无效（Quencer KB, et al. Cardiovasc Diagn Ther 2017; 7: S165-S177.）。雌激素过量，特别是口服避孕药、妊娠或在产后期间，血栓形成风险增加（Tchaikovski SN, et al. Thromb Res 2010; 126: 5-11.）。JAK2V617F基因突变常存在于骨髓增殖性肿瘤患者中，也可作为独立的血栓诱发因素（Vannucchi AM. Semin Thromb Hemost 2013; 39: 496-506.）。JAK2V617F基因突变通过多种不同机制介导高凝状态，包括改变局部内皮细胞、激活血小板和白细胞、调节细胞间黏附分子等，从而促进血栓形成（Sozer S, et al. Blood 2009; 113: 5246-5249.；Arellano-Rodrigo E, et al. Haematologica 2006; 91: 169-175.；Hobbs CM, et al. Blood 2013; 122: 3787-3797.；Edelmann B, et al. J Clin Invest 2018; 128: 4359-4371.）。阵发性睡眠性血红蛋白尿症也是引起该病的因素之一。凝血因子V Leiden和凝血酶原基因突变是引发PVT的极弱因素，几乎不会影响治疗。值得注意的是，超过四分之一的患者仍未查到明确诱因（Naymagon L, et al. J Thromb Thrombolysis 2020; 49: 325-331.）。

 

C：血栓程度的影响

 

PVT指的是门静脉主干及左右分支、肠系膜上静脉、脾静脉及肠系膜下静脉发生的血栓（Intagliata NM, et al. Gastroenterology 2019; 56: 1582-1599.）。根据阻塞程度，PVT分为完全阻塞和非完全阻塞。血栓部位和阻塞程度均将影响治疗策略（Rodriguez-Castro KI, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2019; 31: 34-42.；Naymagon L, et al. Blood Adv 2020; 4: 655-666.）。

 

non-CirPVT患者仅有门静脉分支堵塞时，抗凝可增加血管再通率、预防门静脉高压，疗效良好（Naymagon L, et al. Blood Adv 2020; 4: 655-666.）。如果血栓蔓延至肠系膜上静脉，则应引起特别注意，严重的肠系膜上静脉阻塞可导致肠缺血，继而引起肠坏死等严重并发症（Hmoud B, et al. J Clin Exp Hepatol 2014; 4: 257-63.）；对于等待行肝移植的肝硬化患者，血栓蔓延至肠系膜上静脉会增加移植手术的复杂性（Conzen KD, et al. Liver Transpl 2017; 23: S59-S63.）。与非闭塞性PVT相比，完全闭塞性PVT的抗凝疗效欠佳、血管再通率低、不能预防门静脉高压（Naymagon L, et al. Blood Adv 2020; 4: 655-666.）。

 

D：是否抗凝和何时抗凝
 

 

 

（表源自文献）

 

急性non-CirPVT自发再通率低，大出血风险小；若无相关禁忌证，所有急性non-CirPVT患者都应接受抗凝（Plessier A, et al. Hepatology 2010; 51: 210-218.；Sogaard KK, et al. BMC Gastroenterol 2007; 7: 34.），抗凝治疗主要目的是预防门静脉高压、恢复门静脉再通（Naymagon L, et al. J Thromb Thrombolysis 2020; 49: 325-331.）。慢性non-CirPVT患者，即使使用抗凝剂，血管再通效果仍欠佳。无明确诱发血栓因素的患者以及JAK2V617F基因突变的患者，抗凝可防止血栓蔓延和血栓复发。指南建议所有慢性non-CirPVT患者进行食管胃底静脉曲张筛查，应用抗凝剂前均应预防食管曲张静脉破裂出血。

 

对于CirPVT患者，抗凝在减缓肝脏失代偿、预防门静脉高压、提高总体生存率方面均发挥了积极的作用，且并未增加出血风险（Loffredo L, et al. Gastroenterology 2017; 153: 480-487.；Pettinari I, et al. Am J Gastroenterol 2019; 114: 258-66.；Mazzarelli C, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17: 797-8.；Villa E, et al. Gastroenterology 2012; 143: 1253-1260.），建议这类患者尽早确立个体化的抗凝治疗方案。

 

E：抗凝剂的选择

 

直接口服抗凝药（DOACs）治疗PVT仍存在争议（Priyanka P, et al. Int J Hepatol 2018; 2018: 8432781.）。当前指南和专家共识仍主要推荐低分子肝素和维生素K拮抗剂（Kearon C, et al. Chest 2012; 141: e419S-96S.；Ageno W, et al. J Thromb Thrombolysis 2016; 41: 129-43.；Ageno W, et al. Blood 2014; 124: 3685-91.）。然而，越来越多的证据表明，DOACs治疗PVT是安全有效的。有研究发现，CirPVT患者使用DOACs的安全性与维生素K拮抗剂和低分子肝素相近（Intagliata NM, et al. Dig Dis Sci 2016; 61: 1721-1727.）。随着口服抗凝药物拮抗剂的出现，DOACs的安全性将得到进一步的验证（Cuker A, et al. Am J Hematol 2019; 94: 697-709.）。

 

F：抗凝治疗时间

 

由于缺乏数据支持，因此尚无法明确抗凝治疗时间。急性血栓常在抗凝治疗3～6个月后会消失（Naymagon L, et al. Blood Adv 2020; 4: 655-666.）；如果急性血栓在抗凝治疗6～12月后仍未消失，血栓可能开始进入慢性期，随着时间推移，血栓消失的可能性将会降低。

 

non-CirPVT患者中，对于一过性诱因（如腹腔内手术、腹腔感染、胰腺炎等）引起的PVT来说，停药后复发的风险较低（Naymagon L, et al. J Thromb Thrombolysis 2020; 49: 325-331.），建议至少抗凝治疗3～6个月；若影像学检查提示血栓消失，则可停止抗凝（Kearon C, et al. Blood 2014; 123: 1794-1801.）；对于不可逆性病因引起的及病因不明的PVT来说，血栓复发率高（Heit JA. Am J Hematol 2012; 87: S63-67.），这类人群应考虑无限期抗凝（Kearon C, et al. Blood 2014; 123: 1794-801.）。

 

CirPVT患者中，血栓复发率相对较高（Violi F, et al. Thromb Haemost 2019; 119: 496-499.），应无限期抗凝；对于出血风险高的患者来说，血栓消失后，可停止抗凝。

 

G：溶栓和血栓切除

 

血管完全阻塞的、病因不明的以及不可逆性病因引起的（如JAK2V617F基因突变等）PVT，发生门静脉高压的可能性高；即使充分、合理的抗凝，血管再通率仍很低（Naymagon L, et al. J Thromb Thrombolysis 2020.），应尽早考虑早期溶栓或血栓切除。目前，PVT进行溶栓和取栓治疗的数据仅限于病例报告。一些研究结果显示，溶栓和血栓切除可能增加大出血发生率（Hollingshead M, et al. J Vasc Interv Radiol 2005; 16: 651-661.；Hall TC, et al. World J Surg 2011; 35: 2510-2520.）。

 

目前尚不清楚溶栓治疗前是否应进行全身抗凝。有研究表明，当全身抗凝联合插管局部溶栓时，大出血发生率将会增加（Hollingshead M, et al. J Vasc Interv Radiol 2005; 16: 651-661.；Hall TC, et al. World J Surg 2011; 35: 2510-252.）。

 

作者简介

 

李喆，北部战区总医院消化内科，沈阳药科大学研究生院。

 

“国际肝病-肝脏血管病”专栏发起人及校审：

 

祁兴顺，北部战区总医院消化内科，副主任医师、博士、博士后，沈阳药科大学及锦州医科大学硕士生导师。中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员。现任AME Medical Journal杂志Editor-in-Chief、Advances in Therapy杂志Advisory Editorial Member、BMC Gastroenterology杂志Associate Editor、Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology杂志Academic Editor、Medicine杂志Academic Editor、Gastroenterology Research and Practice杂志Lead Guest Editor。2019年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才。据Scopus统计，H-index为34，总共3938次引用。

 

（来源：《国际肝病》编辑部）