编者按

 

良好的肝脏功能是肝癌患者获得先进诊疗机会，最大程度满足治疗需求和获得最佳生存获益的关键。然而，外科肝切除术和介入术后患者易合并肝脏损伤，需重视治疗中的肝功能保护。为此，《国际肝病》特总结我国近来指南共识的相关建议，并以文献为引分享我国临床实践积累经验，以期为临床肝癌治疗中的保肝利胆用药提供参考。

 

01

重视肝癌治疗中的保肝利胆治疗

 

原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，据2020年数据统计，我国肝癌发病和死亡人数约占全球近一半，疾病负担重。一方面患者肝脏基础功能差，另一方面抗癌治疗易引起肝脏损伤，而肝脏维持良好的状态，方能最大程度地满足治疗需求，使患者获得最佳的生存获益。合并胆汁淤积是其中较为常见的肝功能损伤类型，控制不佳甚至会威胁患者生命。

 

肝癌患者发生肝细胞损伤的机制非常复杂，除基础肝病外，还可能与肿瘤细胞的生长、浸润、转移以及抗肿瘤治疗过程中的理化损伤等密切相关。研究表明，积极、合适的保肝和利胆治疗具有重要作用，可以保障抗肿瘤治疗的顺利实施，改善患者的生活质量和预后，目前还提倡积极采用预防性保肝措施。因此，恰当的保肝利胆治疗非常有必要。

 

02

指南共识为临床用药提供指引

 

指南共识是临床管理的重要参考依据，目前国际各大肝病学会指南均建议加强肝癌治疗中的保肝利胆治疗，我国发布的十余部肝癌诊疗相关指南或共识亦给出了明确推荐。其中，国家卫生健康委办公厅颁布的《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》指出：肝癌患者在自然病程中或治疗过程中可能会伴随肝功能异常，应及时适当地使用具有抗炎、抗氧化、解毒、利胆和肝细胞膜修复保护作用的保肝药^[1]。

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）撰写的《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》指出，在选择保肝药物时应该适当，需要根据患者的病情、肝功能状态、治疗手段和药物本身的毒性反应及副作用等全面考虑，实施定期复查、动态监测和全程管理；推荐异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽、多磷脂酰胆碱等用于肝功能保护，腺苷蛋氨酸（SAMe）用于利胆治疗（Ⅰ级专家推荐）^[2]（表1）。

 

表1. HCC的保肝利胆治疗策略选择^[4]

 

目前，外科治疗仍是肝癌患者获得长期生存的重要手段。关于术后护肝药物的合理使用，《肝切除术围手术期管理专家共识》给出了建议：术后护肝药物的使用应以抗炎类为基础，也可联合使用，但机制相同或相似的药物不应联用；推荐利胆类药物（例如SAMe）作为防治术后高胆红素血症的首选^[3]。

 

刚刚发布的《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2023年版）》亦给出了术前保肝治疗建议：对肝功能不佳（Child-Pugh评分≥9分）的患者可给予保肝、降黄疸、补充白蛋白等治疗，为TACE治疗创造条件；保肝药物以抗炎、降酶、抗氧化、解毒、利胆和肝细胞膜修复保护作用的药物为主^[4]。《原发性肝癌经肝动脉化疗栓塞术后中西医结合康复专家共识》推荐SAMe等用于利胆退黄^[5]。

 

可为更多患者争取肝切除机会的转化治疗在我国得到了广泛应用，成为改善中晚期肝癌患者生存的重要途径。《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》推荐SAMe用于胆汁淤积型肝脏损伤患者^[6]。《肝癌转化治疗中肝功能全程管理中国专家共识（2022版）》亦指出SAMe可用于转化及后续手术治疗的肝细胞保护，且针剂和片剂有助于实现转化治疗过程中住院和门诊的序贯治疗^[7]。

 

03

SAMe真实经验为优化管理提供参考

 

腺苷蛋氨酸（S-adenosyl methionine，SAMe）作为甲基提供的前体，有助于防止和治疗胆汁淤积，亦能产生内源性谷胱甘肽，具有强大的护肝作用。基于中国肝癌治疗的前沿理念和先进技术，中国专家学者在优化肝功能管理以改善患者预后方面亦开展了大量工作，积累了丰富的SAMe临床应用经验。

 

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SAMe用于肝切除术患者

 

肝切除术缺血再灌注损伤和肝组织的切除，均会对肝癌患者术后肝功能造成影响。多项研究结果显示：无论是术前给药，还是术中和术后给药，SAMe均能发挥强大的护肝作用；不仅可以减少肝切除术中的缺血再灌注损伤，而且可有效促进术后肝酶恢复，预防术后复发和抑制癌细胞浸润和转移^[8-14]。

 

Liu GY等人^[8]发现，SAMe对肝切除术中肝缺血再灌注损伤（HIRI）具有保护作用。研究纳入81例慢性HBV感染的HCC患者并分为三组：预处理组（PR组）患者在手术前两小时给予SAMe；治疗后组（PO组）患者在手术后6小时给予SAMe；对照组患者手术前后均未给予SAMe。比较三组术前、术中和术后的血浆转氨酶、胆红素和细胞因子水平变化。

 

结果发现，术前给予SAMe的PR组相比其他两组，血浆丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）和直接胆红素（DBIL）水平显著降低；PO组的TBIL和DBIL亦显著低于对照组；PR组与其他组之间的IL-6和TNF-α也存在显著差异；在所有分组中，PR组的术后肝脏储备功能在关腹前处于最佳状态；PR组相比对照组的并发症风险显著降低且术后住院时间显著缩短。

 

宋冉等人^[9]发现，SAMe可改善肝癌患者肝切除术后肝功能，可能与其抑制氧化应激损伤机制有关。研究纳入200例肝癌患者并随机分为对照组（n=100）和试验组（n=100），试验组术前3天口服SAMe（每次0.1 g，每天2次，口服3天）。比较手术前后两组患者的血清肝功能指标、肝组织匀浆液氧化应激指标水平和肝组织GADD45β蛋白表达情况。

 

结果显示，试验组相比对照组，术后第1和5天的血清AST、ALT及乳酸脱氢酶（LDH）水平均显著降低，肝组织匀浆液丙二醛（MDA）水平显著降低，超氧化物歧化酶（SOD）水平和GADD45β蛋白相对表达量升高，差异均具有统计学意义。袁博等人^[10]开展类似研究，亦得出了一致结论。

 

李阳等人^[11]发现术中注射SAMe预治疗可减轻残肝功能损伤，促进残肝功能的修复及肝脏的再生。研究纳入60例左半肝切除患者，随机分为两组，试验组术中给予SAMe，术后两组常规注射SAMe治疗5天。比较术后不同时间点两组患者的肝功能指标、肝再生率（LRR）和白细胞介素22（IL-22）表达变化。结果发现，试验组术后肝功能损伤减轻，ALT、AST、TBIL水平低于对照组；肝再生显著，术后LRR和IL-22表达显著高于对照组。

 

此外，黄博等人^[12]发现术后给予SAMe也可达到促进肝酶恢复的作用。研究纳入40例肝切除术患者，随机分为两组，试验组术后给予SAMe单药连续应用，对照组给予硫普罗宁和还原型谷胱甘肽联合应用，分析比较两组术后肝功能水平变化。结果显示，术后第7天试验组血清TBIL和DBIL显著低于对照组（P＜0.05），其余两组保持一致无显著差异。

 

卢海明等人^[13]发现，SAMe可降低肝癌复发率。研究纳入30例肝切除患者并分为两组：治疗组手术当天至术后第8天静脉滴注SAMe 1000 mg/d；对照组手术当天至术后第8天静脉滴注还原型谷胱甘肽 1800 mg/d。术后1年随访中，SAMe治疗组的复发率显著低于对照组。林仙菊等人^[14]进一步研究发现，SAMe联合氨甲环酸注射液能有效降低肝切除患者的血清MMP-2、MMP-9和S100A4水平，从而发挥抑制癌细胞浸润和转移的作用。

 

SAMe用于介入治疗患者

 

急性肝损伤是TACE术后最常见且无法避免的并发症，严重者可出现黄疸、腹腔积液，甚至发生肝性脑病、急性肝衰竭等导致治疗相关性死亡。多项研究结果显示：SAMe能够改善TACE术后患者肝功能，且SAMe联合抗炎类保肝药具有更加突出的临床获益^[15-18]。

 

崔洪亮等人^[15]完成的一项前瞻性随机对照临床研究纳入63例接受TACE治疗的肝癌患者，随机分为试验组（n=30）和对照组（n=33），术后分别给予SAMe（肠溶片）与多烯磷脂酰胆碱，比较两组术前、术后第1天、术后第7天和术后第14天的肝功能指标。结果发现，试验组相比对照组术后第7天的ALT，术后第14天的TBIL与DBIL，术后第14天的谷氨酰转移酶（GGT）均显著下降，差异有统计学意义。

 

周磊等人[16]比较SAMe+多烯磷脂酰胆碱与多烯磷脂酰胆碱单药治疗，发现联合方案具有更好的TACE术后保肝作用。陈宏伟等人^[17]进一步比较SAMe+异甘草酸镁与还原型谷胱甘肽+异甘草酸镁，结果表明：SAMe联合治疗组患者的治疗后血清ALT、AST、DBIL和TBIL水平显著更低，术后3年生存时间亦显著更长（30.27 vs. 27.40），差异均有统计学意义，可见SAMe联合组改善术后肝功能及预后的作用更为突出。

 

武中林等人^[18]进一步对不同类型保肝药物联合方案进行比较，结果发现抗炎类+利胆类（异甘草酸镁+SAMe）相比肝细胞膜修复保护剂+解毒类（多烯磷脂酰胆碱+还原型谷胱甘肽）、肝细胞膜修复保护剂+抗炎类（多烯磷脂酰胆碱+异甘草酸镁）、肝细胞膜修复保护剂+利胆类（多烯磷脂酰胆碱+ SAMe）、解毒类+抗炎类（还原型谷胱甘肽+异甘草酸镁）、解毒类+利胆类（还原型谷胱甘肽+ SAMe），可获得更为突出的肝功能改善效果。

 

小结

 

SAMe可有效保护肝癌治疗中的肝功能。无论是指南共识，还是临床实践，均提供了较为丰富的参考。作为慢性肝病保肝利胆用药，越来越多的研究发现，SAMe具有更为丰富的临床应用范围，不仅可全面改善胆汁淤积症状、保护肝脏，而且耐受性好、安全性佳。

 

追本溯源，以上肝癌不同人群的获益有赖于SAMe促转甲基、转硫基和转丙氨基的三大作用机制，除可以抗氧化和解毒外，还具有促进肝细胞合成与修复、保护细胞膜和修复肝内胆管，参与免疫调节等六重获益（图2）。

 

在肝癌强调多学科综合治疗、转化治疗和全程管理的新阶段，期待SAMe为更多的肝病患者带来临床获益！

 

图2. SAMe护肝机制

 

参考文献：

 

[1] 国家卫生健康委办公厅.《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》.

 

[2] CSCO《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》.

 

[3]《肝切除术围手术期管理专家共识》

 

[4]《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2023年版）》.

 

[5]《原发性肝癌经肝动脉化疗栓塞术后中西医结合康复专家共识》.

 

[6]《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》.

 

[7]《肝癌转化治疗中肝功能全程管理中国专家共识（2022版）》.

 

[8] Liu GY, et al. Protective effect of S-adenosylmethionine on hepatic ischemia-reperfusion injury during hepatectomy in HCC patients with chronic HBV infection. World J Surg Oncol. 2014 Feb 2;12:27. doi: 10.1186/1477-7819-12-27.

 

[9] 宋冉等. S-腺苷蛋氨酸对原发性肝癌患者术后肝损伤保护作用及机制研究. 中国临床药理学杂志. 2018,34(11).

 

[10] 袁博等. 术前静滴思美泰对肝癌切除患者术后肝功能的影响及其机制探讨. 山东医药. 2017,57(34).

 

[11] 李阳等.术中应用丁二磺酸腺苷蛋氨酸对成人左半肝切除术后残肝功能及再生的影响［J］. 中华普通外科杂志，2018，33（11）：955-957.

 

[12] 黄博等. 腺苷蛋氨酸对原发性肝癌切除术后肝功能的保护作用［J］. 中国医药指南，2011，9（28）：211-213.

 

[13] 卢海明等. 腺苷蛋氨酸预防肝癌切除术后复发疗效观察. 中国全科医学. 2012,15(26).

 

[14] 林仙菊等. 氨甲环酸注射液联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射剂用于肝癌手术患者的临床研究. 中国临床药理学杂志. 2019,35(11).

 

[15] 崔洪亮等. 腺苷蛋氨酸(肠溶片)在TACE术后的护肝作用——前瞻性随机对照临床研究. 中国现代医学杂志 ,?2012,?22(20):?75-78.

 

[16] 周磊等. 多烯磷脂酰胆碱联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸对原发性肝癌患者术后的保肝机制研究. 中国临床药理学杂志. 2018,34(13).

 

[17] 陈宏伟等. 异甘草酸镁联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸对原发性肝癌介入术后肝功能及预后的影响. 医学临床研究 ,?2020,?37(2):?199-202.

 

[18] 武中林等. 原发性肝癌经导管肝动脉化疗栓塞术后应用不同保肝方案的效果比较研究. 中国全科医学. 2017,20(23).

 

 

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