项灿宏 李广欣 黎功

 

编者按：胆囊癌起病隐匿，初诊患者大多不可手术切除，在综合治疗快速发展的时代，有部分晚期治疗的患者可实现手术转化，从而改善远期预后。传统的转化方案以基于吉西他滨的化疗为主；近年来，国内外有多项研究显示免疫检查点抑制剂联合靶向治疗可进一步提高疗效，有望增加转化手术机会。本期“黎说病例”分享了一例经过放疗联合靶免治疗，成功实现R0切除手术转化的胆囊癌患者。

 

病例简介

 

患者女，65岁。

 

穿刺活检病理：腺癌、中分化，符合胆囊来源。

 

转化治疗方案：放疗＋仑伐替尼＋PD-1抑制剂。

 

▲全身肿瘤代谢显像（PET-CT）

 

图1. 放疗范围及剂量

 

图2. 放疗后6周（术前）影像学变化

 

肿瘤标志物CA-199和CEA在放疗后迅速下降（图3）：

 

图3. 放疗前后肿瘤标志物变化

 

2023年9月26日行肝4b＋5段切除术，胆囊＋肝外胆管切除，腹腔镜下肠黏连松解术。

 

术后病理：胆囊＋肝脏＋胆总管未见健活肿瘤细胞，符合治疗后反应；未见明确脉管内癌栓及神经侵犯；胆囊周围淋巴结0/3，8、12组淋巴结0/5。

 

病例小结

 

本例患者采用放疗＋靶免治疗降期后进行手术切除的胆囊癌病例；经过放疗＋靶免治疗后，肿瘤明显缩小，成功降期，术后并发症未增加。术后病理提示为完全病理缓解（pCR），且达到R0切除。该病例表明，针对初始不可切除的胆囊癌，术前采用放疗（放疗剂量4600 cGy～6000 cGy）＋仑伐替尼（8 mg）＋PD-1抑制剂的转化治疗方案，术后6～8周进行手术切除，是可行的进展期胆囊癌转化治疗策略。

 

病例讨论

 

转化治疗（conversion therapy）又称转化手术（conversion surgery），是指通过化疗、靶向、免疫、介入等综合治疗手段，将不可切除的肿瘤转化为可进行R0切除的肿瘤，将姑息性治疗转化为根治性切除，从而改善患者生存预后。这种理念最早应用于结直肠癌，随后扩大至肝胆胰腺肿瘤领域，且随着晚期新型治疗研究的不断突破，转化治疗的手段也越来越丰富。胆囊癌起病隐匿，大多数患者初诊时处于中晚期，临界或失去根治性切除可能。因此，理论上，胆囊癌患者应该是转化治疗的适宜人群。近年来有关胆囊癌转化治疗的报道多为小样本的回顾性研究或病例总结。

 

在化疗方面，Ⅲ期ABC-02研究^[1]奠定了吉西他滨联合顺铂（GC）方案用于不可切除胆道癌一线治疗的地位。Chaudhari等人的回顾性研究样本量相对较大，共分析了160例晚期胆囊癌患者资料，经GC化疗后有93例（58%）患者获得手术机会，其中63例（39.4%）达到R0切除，而且R0切除患者的中位OS相较于未转化手术患者显著延长（49.0 个月vs 7.0个月）^[2]。随着晚期胆道癌一线化疗方案的丰富，也有其他化疗方案获得不错的手术转化。中国学者报道的多中心Ⅱ期研究显示，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇治疗晚期胆囊癌的ORR为48%，而且有30%的患者实现手术转化^[3]；2023年S. Gedela等人报道的一项研究回顾性分析了142例局晚期胆道肿瘤患者，其中52例为胆囊癌，使用GC联合白紫的ORR达67.6%，有17例（34%）胆囊癌患者完成根治性手术^[4]。此外，FOLFIRINOX（伊立替康、5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂）三药方案可相较于GC、GEMOX（吉西他滨联合奥沙利铂）等两药方案提升ORR，但能否增加转化手术和生存获益尚不确定^[5-6]。

 

在靶向治疗方面，目前胆囊癌领域仍缺乏大样本的临床随机对照研究，以往报道的抗VEGFR、抗MET治疗胆囊癌效果并不理想^[7-8]。但胆囊癌涉及信号通路复杂，依然有其他潜在靶向治疗。近年来较为亮眼的是HER2靶向治疗。2023年ASCO大会报道的多中心、2b期、单臂HERIZON-BTC-01研究，入组了80例晚期胆道癌，其中将近一半为胆囊癌，使用HER2双抗zanidatamab治疗ORR为41.3%，中位PFS为5.5个月，约68.4%的患者肿瘤缩小^[9]。此外，去年ASCO报道的Ⅱ期HERB研究则显示靶向HER2的抗体偶联药物T-DXd在HER2高表达胆道癌中有较好的ORR（8/22，36.4%）^[10]；MyPathway研究曲帕双靶治疗胆道癌的ORR为23%^[11]。期待这些靶向治疗能进一步扩大样本研究，探讨转化治疗效果。

 

在免疫治疗方面，TOPAZ-1、KEYNOTE-966、IMbrave151等Ⅲ期研究改变了临床实践，可改善晚期胆道癌患者OS，但在ORR方面的提升幅度并不亮眼，例如TOPAZ-1研究的ORR从18.7%提升至26.7%^[12]，而KEYNOTE-966研究的ORR没有变化^[13]。中国学者报道GEMOX方案联合特瑞普利单抗和仑伐替尼一线治疗晚期肝内胆管癌，ORR和中位OS达到80%和22.5个月^[14]；在另一项靶向联合免疫治疗进展期胆囊癌的回顾性研究中，特瑞普利单抗联合仑伐替尼的ORR和DCR分别为32.3%和83.9%，中位PFS和中位OS分别为5.0个月和11.3个月，而且有3例（9.6%）实现手术转化^[15]。

 

放疗方面的报道较少，日本学者报道的一项初步研究显示，动脉灌注化疗联合外照射放疗治疗胆道癌（IAC＋RT），影像学缓解率为57.1%，临床缓解率为71.4%，疾病控制率为100%^[16]，显示了不错的转化治疗潜力。

 

本例患者是采用放疗＋仑伐替尼＋PD-1抑制剂，以放疗联合靶向、免疫治疗胆囊癌、并实现手术转化的病例。靶免治疗相较于化疗的优势在于骨髓抑制等毒副作用相对较小。从上述研究进展可见，我国学者已经在胆囊癌靶免治疗方面进行了不少研究探索，显示了积极的疗效提高，靶向治疗在重塑血管以及放疗在释放新抗原、调节免疫微环境等方面的作用，可与免疫治疗发挥协同效果。该案例患者的成功转化，提示放疗联合靶免治疗是潜在的转化治疗方案，期待未来能有进一步的前瞻性研究加以验证。

 

参考文献：

 

[1] Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer . N Engl J Med, 2010, 362(14): 1273-1281.

 

[2] Chaudhari VA, Ostwal V, Patkar S, et al. Outcome of neoadjuvant chemotherapy in "locally advanced/borderline resectable" gallbladder cancer: the need to define indications. HPB (Oxford), 2018, 20(9): 841-847.

 

[3] Yang Z, Wu Z, Xiong Y, et al. Successful conversion surgery for locally advanced gallbladder cancer after gemcitabine and nab-paclitaxel chemotherapy. Front Oncol. 2022;12:977963.

 

[4] Gedela S, Munot P, Vaidyanathan A, et al. Gemcitabine, Cisplatin, and Nab-Paclitaxel as a First-Line Therapy for Advanced Biliary Tract Cancers. J Gastrointest Cancer. Published online June 27, 2023.

 

[5] Sharma A, Pramanik R, Kumar A, et al. Safety and efficacy of modified folfirinox in unresectable or metastatic gallbladder cancer: A phase II Pilot study. JCO Glob Oncol, 2021, 7: 820-826.

 

[6] Phelip JM, Desrame J, Edeline J, et al. Modified FOLFIRINOX Versus CISGEM Chemotherapy for Patients With Advanced Biliary Tract Cancer (PRODIGE 38 AMEBICA): A Randomized Phase II Study. J Clin Oncol, 2022, 40(3): 262-271.

 

[7] Valle JW, Vogel A, Denlinger CS, et al. Addition of ramucirumab or merestinib to standard first-line chemotherapy for locally advanced or metastatic biliary tract cancer: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol, 2021, 22(10): 1468-1482.

 

[8] Doherty MK, Tam VC, Mcnamara MG, et al. Randomised, Phase II study of selumetinib, an oral inhibitor of MEK, in combination with cisplatin and gemcitabine chemotherapy for patients with advanced biliary tract cancer. Br J Cancer, 2022, 127(8): 1473-1478

 

[9] Harding JJ, Fan J, Oh DY, et al. Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol. 2023;24(7):772-782.

 

[10] Journal of Clinical Oncology 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) 4097-4097.

 

[11] Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 3004-3004.

 

[12] Oh DY, He AR, Qin S, et al. A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GEMCIS) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1. J Clin Oncol, 2022, 40(suppl4): 378.

 

[13] Kelley RK, Ueno M, Yoo C, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2023, 401(10391): 1853-1865.

 

[14] Shi GM, Huang XY, Wu D, et al. Toripalimab combined with lenvatinib and GEMOX is a promising regimen as first-line treatment for advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: a single-center, single-arm, phase 2 study. Signal Transduct Target Ther, 2023, 8(1): 106

 

[15] Zuo B, Yang X, Yang X, et al. A real-world study of the efficacy and safety of anti-PD-1 antibodies plus lenvatinib in patients with advanced gallbladder cancer. Cancer Immunol Immunother, 2022, 71(8): 1889-1896

 

[16] Goto T, Sato H, Fujibayashi S, et al. The Effectiveness of the Combination of Arterial Infusion Chemotherapy and Radiotherapy for Biliary Tract Cancer: A Prospective Pilot Study. Cancers (Basel). 2023;15(9):2616. Published 2023 May 5

 

 

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