编者按

 

钇-90微球经动脉放射性栓塞（TARE）治疗，可向肝脏肿瘤供血动脉输送微米级β-放射性微球，实现靶标区域肿瘤放射性暴露的最大化和非靶标肝实质放射性暴露的最小化。结直肠癌（CRC）的最常见转移部位及死亡原因是肝转移，在化疗等系统治疗基础上联合钇-90微球TARE能否进一步提高全身和局部的疾病控制效果，并转化为生存获益？一项发表于《临床肿瘤学杂志》（Journal Of Clinical Oncology）的多中心随机对照Ⅲ期试验探讨了在结直肠癌肝转移（CLM）二线治疗中，使用钇-90 TARE联合化疗的疗效和安全性^[1]。《国际肝病》特邀清华大学附属北京清华长庚医院肝胆介入科张琳教授对研究进行介绍和点评。

 

研究简介

 

肝脏是CRC血行转移最主要的靶器官，大约60%的CRC会进展为肝转移^[2-3]。既往已经有研究探讨了在一线系统治疗基础上，联合钇-90微球TARE治疗CLM的安全性和有效性^[4-5]。本研究旨在探讨钇-90 TARE联合化疗用于CLM二线治疗的疗效和安全性。

 

EPOCH是一项国际多中心、开放标签的Ⅲ期临床试验，入组患者为奥沙利铂或伊立替康一线治疗失败的CLM患者，随机（1:1）接受钇-90（玻璃微球）TARE±化疗二线治疗。研究的主要终点是盲法独立中心审查评估的无进展生存期（PFS）和肝脏无进展生存期（hPFS）。

 

该研究从北美、欧洲和亚洲95个中心纳入了428例CLM患者，其中TARE联合化疗组215例，单独化疗组213例，两组的基线特征平衡，中位随访时间分别为36.0个月和42.3个月。两组患者分别有68.4%和60.1%存在肝外疾病，46.5%和47.4%存在KRAS突变。

 

研究结果显示：TARE联合化疗组和单独化疗组的中位PFS分别为8.0个月和7.2个月，疾病进展风险显著降低31%（HR 0.69，95%CI：0.54～0.88，P=0.0013）；两组的中位hPFS分别为9.1个月和7.2个月，肝脏疾病进展风险显著降低41%（HR 0.59，95%CI：0.46～0.77，P＜0.0001）。调整肝脏单叶或双叶疾病、奥沙利铂或伊立替康为基础的一线化疗和KRAS突变状态等分层因素后，PFS和hPFS的HR与主要分析结果一致。

 

图1. 意向性治疗人群（ITT）的PFS和hPFS K-M曲线图^[1]

 

TARE联合化疗组和单独化疗组的客观缓解率（ORR）分别为34.0%和21.1%（P=0.019），疾病控制率（DCR）分别为79.5%和72.8%（P=0.0626）；中位总生存期（OS）分别为14.0个月和14.4个月，二者无显著差异（HR 1.07，95%CI：0.86～1.32）。在亚组分析中发现，KRAS突变（HR 0.57）、左半结肠癌（HR 0.65）、肿瘤负荷10%～25%（HR 0.43）、病灶≤3处（HR 0.33）、增加生物制剂（HR 0.58）、切除原发灶（HR 0.63）可以观察到联合TARE的PFS获益。在安全性方面，TARE联合化疗组报告的≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率相较于单独化疗组更高（68.4% vs. 49.3%）。

 

表1. 两组患者的TEAE^[1]

 

因此，研究者认为，在CLM二线治疗中，TARE联合化疗可相较于单独化疗显著延长PFS和hPFS；需要进一步分析TARE治疗的优势获益人群。

 

专家点评

 

肝脏是CRC的最常见转移部位。TARE通过肝动脉选择性地将放射性同位素（包括玻璃或树脂微球）输送到肿瘤，对肿瘤进行高剂量内放射治疗，同时减少对正常肝脏组织的放射性暴露。理论上TARE联合全身治疗可达到较好的局部和全身病灶控制，但能否转化为生存获益尚不确定。

 

EPOCH研究是全球第一个在CLM二线治疗联合钇-90微球TARE的Ⅲ期试验^[1]。这项研究达到了主要终点，PFS（8.0 vs. 7.2个月，HR 0.69，P=0.0013）和hPFS（9.1 vs. 7.2个月，HR 0.59，P＜0.0001）均有显著改善；而OS没有延长（14.0 vs. 14.4个月，HR 1.07）。尽管这项研究并非以OS为主要终点，但当前晚期治疗中，OS仍然是检验治疗方案的“金标准”，尤其是在二线及后线治疗的大多数新药注册研究中，PFS仍未能取代OS。因此，这项EPOCH研究还是留下了“美中不足的遗憾”。在安全性方面，EPOCH研究显示联合TARE一定程度上增加了≥3级不良事件，且不良事件以中性粒细胞减少、贫血等化疗相关的骨髓抑制症状为主，而放射性肺炎、胆囊炎、十二指肠溃疡等TARE特异性毒副作用并不常见。

 

美国多中心、前瞻性真实世界RESIN研究[6]则入组了498例接受钇-90树脂微球TARE治疗的CLM患者（包含一、二、三线及以上治疗），这些患者中肿瘤负荷≥25%的比例为18%，肝外疾病的比例为38%，其二线治疗的中位OS、PFS和hPFS分别为17.4个月、10.0个月和10.4个月；而本文的EPOCH研究入组患者肿瘤负荷≥25%和肝外疾病的比例分别为13.5%和68.4%，中位OS、PFS和hPFS分别为14.0个月、8.0个月和9.1个月。RESIN研究患者的二线生存数据在数值上相较于EPOCH更优，这是否预示树脂微球在mCRC患者中的疗效强于玻璃微球，未来需要通过更多真实世界研究或随机对照研究来证实。

 

综合EPOCH研究和既往研究来看，联合TARE治疗虽然没有明确的生存获益，且可能会增加不良反应，但经过筛选仍有部分优势获益人群。我们知道，肝转移是CRC的最主要死亡原因，未经治疗且无法手术切除的CLM患者，5年OS率不足5%，但肝转移病灶完全切除或达到无疾病证据（NED）的患者，5年OS率可提升至30%～57%^[7]。因此，联合TARE治疗需要关注那些可能实现手术降期转化的人群，比如肝转移病灶数较少、没有肝外转移或肝外转移较少的患者，以及寻找疗效更高的系统治疗作为联合“搭档”。

 

在EPOCH研究中，TARE组有高达68.4%的患者存在肝外疾病，当系统治疗不能很好控制肝外病灶时，联合TARE治疗的疾病控制率以及生存获益则会受到限制。EPOCH研究的亚组分析也证实了这一趋势，肿瘤负荷小（10%～25%）（HR 0.43）、转移病灶数少（≤3处）（HR 0.33）、增加生物制剂（HR 0.58）、切除原发灶（HR 0.63）的患者PFS获益明显。

 

另一个值得关注的是，通常右半结肠癌患者的预后相对左半结肠癌更好，既往研究也显示右半结肠癌患者联合TARE有生存改善趋势^[8]，而EPOCH研究中左半结肠癌患者的PFS（HR 0.65）获益反而更好，这是否提示在联合TARE时，左半结肠癌和右半结肠癌的最佳TARE时机有所不同，未来需要进一步探讨。

 

总之，尽管EPOCH研究获得PFS和hPFS主要终点阳性结果，但没有OS获益，且一定程度上增加了不良反应，因此还不足以完全改变临床实践。在临床实践中，针对肿瘤负荷小、无肝转移或肝外转移可控的患者，采取TARE并实现手术降期转化，可能是增加OS获益的合理策略。钇-90树脂微球和玻璃球是否存在治疗mCRC患者的疗效差异，需要进一步研究确认。此外，随着靶向、免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）等新型药物的快速发展，未来可以探讨更多高效、低毒的TARE联合治疗方案，从而使患者获得更长的生存获益。

 

参考文献：

 

[1] Mulcahy MF, Mahvash A, Pracht M, et al. Radioembolization With Chemotherapy for Colorectal Liver Metastases: A Randomized, Open-Label, International, Multicenter, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021;39(35):3897-3907.

 

[2] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 71:209-249, 2021.

 

[3] Uhlig J, Lukovic J, Dawson LA, et al. Locoregional therapies for colorectal cancer liver metastases: Options beyond resection. Am Soc Clin Oncol Ed Book 41:133-146, 2021.

 

[4] Wasan HS, Gibbs P, Sharma NK, et al. First-line selective internal radiotherapy plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with liver metastases from colorectal cancer (FOXFIRE, SIRFLOX, and FOXFIRE-Global): A combined analysis of three multicentre, randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 18:1159-1171, 2017.

 

[5] González-Flores, E., Zambudio, N., Pardo-Moreno, P. et al. Recommendations for the management of yttrium-90 radioembolization in the treatment of patients with colorectal cancer liver metastases: a multidisciplinary review. Clin Transl Oncol (2023). https://doi.org/10.1007/s12094-023-03299-y

 

[6] Emmons EC, Bishay S, Du L, et al. Survival and Toxicities after 90Y Transarterial Radioembolization of Metastatic Colorectal Cancer in the RESIN Registry. Radiology. 2022;305(1):228-236. doi:10.1148/radiol.220387

 

[7] 中国医师协会外科医师分会, 中华医学会外科分会胃肠外科学组, 中华医学会外科分会结直肠外科学组, 等. 中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2023）[J]. 中华胃肠外科杂志, 2023, 26(1): 1-15.

 

[8] Gibbs P, Heinemann V, Sharma NK, et al. Effect of primary tumor side on survival outcomes in untreated patients with metastatic colorectal cancer when selective internal radiation therapy is added to chemotherapy: Combined analysis of two randomized controlled studies. Clin Colorectal Cancer 17:e617-e629, 2018.

 

 

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