编者按

 

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肝细胞癌（HCC）的疾病负担沉重，近20年NAFLD相关HCC已成为全球日益严重的公共卫生问题。在慢性病毒性肝炎高发的亚洲，同样面临NAFLD及其相关HCC发病率的不断升高。为此，本刊特邀请天津市第二人民医院宓余强教授撰文，针对当前HCC病因的变化趋势及NAFLD相关HCC的流行率、NAFLD相关HCC的危险因素、筛查和治疗方法进行综述，旨在为改善NAFLD的预后和减少其HCC发病风险的临床研究提供指导。

 

NAFLD相关HCC流行病学及自然史

 

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是世界上最常见的慢性肝病[1]，组织学特点为肝脏脂肪变性≥5％^[2]。疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌（HCC），亚洲患病率高达约30％^[1，3]。

 

自2000年以来，NAFLD患者的肝细胞癌（HCC）发病率也在全球范围内大幅增加，NAFLD正在成为HCC的主要原因^[4,5]。根据2019年全球疾病负担数据显示，NAFLD相关HCC的发病率占总体HCC的6.8％，并预计将持续增加^[6]。NAFLD人群的HCC年发病率为0.021％，NAFLD相关肝硬化患者HCC的年发病率为0.5％～2.6％^[7]。估计每100例NAFLD中约有1或2例发展为HCC^{[8, 9]}。

 

在美国、法国和英国，NAFLD已经成为增长最快的HCC病因。在全球范围内，NAFLD相关HCC的发病率也可能随之增加^[10]。预计到2030年，NAFLD相关HCC的发病率将急剧上升，中国、法国和美国将分别比2016年增加82%、117%和122%^[10]。

 

图1. 瑞士日内瓦920例HCC患者的人群研究（1990-2014）

 

NAFLD相关HCC危险因素

 

01

 

糖尿病

 

NAFLD合并糖尿病（DM）的患者进展为HCC的风险很高。在一项对85963例NAFLD合并DM患者长达10年的随访中发现，DM合并NAFLD患者发生HCC的风险比非DM患者高24%^[11]。DM增加NAFLD相关HCC发生风险潜在机制可能是胰岛素抵抗引起代谢紊乱，造成脂肪肝和肝纤维化，最终导致肝硬化、HCC的发生^[12]。

 

02

 

肥胖

 

多项研究均表明，肥胖会增加NAFLD相关HCC的发生风险。一项队列研究表明，在BMI高于35.0的男性中，HCC死亡的RR比体重正常的男性增加了近5倍（RR＝4.52）^[13]。当糖尿病、肥胖、动脉高血压和血脂异常相伴行时，NAFLD相关HCC发生的风险将进一步增加。

 

03

 

年龄和性别

 

在一项覆盖近30万NAFLD患者的大型队列研究中，年龄≥65岁是HCC发生的独立危险因素^[7]。多数研究表明，NAFLD相关HCC患者通常是老年患者[14-16]，HCC在男性中的发病率高于女性，分别为0.022%和0.004%。而有几项研究表明，男性发生HCC的风险是女性的4倍^[15,17,18]。

 

04

 

遗传学和种族

 

研究显示， patatin样磷脂酶结构域蛋白3（PNPLA3）的基因多态性与HCC发生风险的增加密切相关^[19]。PNPLA3使NAFLD相关肝硬化患者发生HCC的风险增加了1.67倍^[20]。此外，西班牙裔NAFLD患者的HCC年发生率（0.029%）高于白人（0.021%）和非裔美国人（0.012%）^[10]。

 

图2. NAFLD患者发生HCC的主要危险因素

 

NAFLD相关HCC发病机制

 

01

 

炎症和细胞因子

 

NAFLD患者往往有超重或肥胖，超重或肥胖能够促进各种细胞因子释放，细胞因子可促进肝脏微环境的免疫耐受和炎症，激活JAK通路导致细胞增殖，同时肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）可通过激活STAT3通路促进细胞增殖，进而促进HCC的发生。NAFLD患者胰岛素样生长因子（IGF）水平增加，IGF能抑制细胞凋亡和刺激细胞分裂，在肿瘤的浸润转移中发挥促进作用^[10,21,22]。

 

02

 

氧化应激

 

NAFLD特点是肝脏脂肪堆积增加和慢性炎症，导致活性氧（ROS）水平过高，线粒体功能障碍和内质网应激。ROS的增加导致氧化应激和肝损伤，从而导致NAFLD的进展，这与HCC密切相关。游离脂肪酸亚油酸可破坏线粒体功能，介导ROS相关的CD4+T淋巴细胞选择性死亡，降低免疫监视[23， 24]，IgA+细胞在NASH中积聚可抑制CD8+T细胞并加速HCC的发生^[25]。

 

03

 

成纤维细胞生长因子（FGF）信号

 

FGFs和成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）可以促进和驱动NAFLD向NASH、HCC发展，并在某些情况下具有致癌潜力^[28]。特别是FGF19、FGF21和FGF23在生理上具有调节胆汁酸和葡萄糖等内分泌功能，并调节空腹反应、脂质代谢等^[29-33]。由于这些代谢途径的失调被认为是导致NAFLD、NASH、肝纤维化和HCC的慢性肝脏疾病的关键特征，FGFs和FGFR可能是诊断、监测和治疗这些疾病的新靶点。

 

04

 

肠道菌群

 

在NAFLD中，保护性肠道细菌的减少和法尼醇X受体（FXR）信号的失调增加了肠道通透性和肝脏炎症，导致肝脏炎症和纤维化，加速了HCC的发生^[26]。在NAFLD相关HCC患者中，微生物群与血液中较高水平的IL-8、IL-13、CCL-3、CCL-4和CCL-5以及与活化的循环单核细胞相关^[27]。这些与HCC相关的微生物群变化加剧炎症并促进HCC的发展。

 

图3. NAFLD相关HCC的发病机制及预防

 

NAFLD相关HCC的预测及筛查管理

 

临床实践中应充分利用无创诊断方法（无创性血清学评分的应用、彩色多普勒超声、Fibroscan或者Fibrotouch、血清肿瘤标志物检测等）进行早期筛查，若发现预警信号再进一步行CT或者MRI检查^[34]。美国胃肠病学会（AGA）临床实践指南建议对于提示存在晚期纤维化（F3）或肝硬化的患者，应考虑血液检查和影像学检查结合，进行HCC筛查^[35]。对于肝硬化、NITs诊断疑似晚期纤维化以及糖尿病患者，应每半年进行一次超声检查，并检测肿瘤标志物如PIVKA-II、AFP、AFP-L3和GPC-3^[36]。

 

流行病学和遗传学研究表明，遗传模式可以解释一些NAFLD表型和进展风险的变异性。遗传因素对HCC易感性有影响，且家族聚集性强^[37]。目前，至少有三种常见的基因变异与NAFLD有密切的联系，分别是PNPLA3、TM6SF2和MBOAT7。这些基因的功能揭示了NAFLD发生发展的新途径^[38]。

 

表1. AGA 关于NAFLD相关HCC的监测建议

 

NAFLD相关HCC的治疗及预后

 

与非NAFLD相关HCC相比，NAFLD相关HCC常发现较晚，故较少能够接受根治性治疗^[39]。然而，一项数据分析表明，除了肝功能受损之外，血清白蛋白水平≥3.7 g/dl的NAFLD相关HCC患者，接受肝切除术或射频消融（RFA）治疗的预后最好[40]。NAFLD相关HCC通过积极治疗是否较非NAFLD相关HCC获得更好的长期生存益处有待进一步证实。

 

对于NAFLD相关HCC，改变生活方式是目前循证医学已证实预防和延缓NAFLD进展的重要手段^[41]。一项覆盖近47万病例的前瞻性调查研究揭示了运动与HCC发展风险之间呈负相关^[42]。减重手术可减少肥胖患者NASH-HCC的发生^[43]。越来越多的证据表明，糖尿病药物也可能是有效的治疗方法。二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，通过激活腺苷酸活化蛋白激酶信号通路来减少HCC的发生。一项大型队列研究发现，二甲双胍可以使HCC风险降低70%^[42]，与肝硬化患者总体死亡率的下降独立相关^[44]。噻唑烷二酮类（TZDs）是另一类能激活PPAR的抗糖尿病药物，PPAR是葡萄糖代谢和胰岛素敏感性的关键调节因子，有证据表明这些药物参与细胞生长抑制、诱导凋亡和防止细胞入侵和抗肿瘤^[45,46]，可以降低HCC风险。他汀类药物具有抗炎、抗血管生成和抗增殖作用，可有效对抗由炎症驱动所导致的癌症^[47]，可使HCC发病率降低37%。他汀类药物还可以改善NAFLD患者血脂异常、降低心血管疾病风险、降低NAFLD相关的死亡率^[47,48]。阿司匹林能减少T细胞介导的炎症，减缓肝纤维化的发展，并能减少小鼠模型HCC的形成^[49]。阿司匹林摄入与HCC风险降低相关，而且这种作用不受他汀类药物的影响^[50]。能有效治疗NASH的药物是否也能降低HCC的相关风险，仍有待观察。

 

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