编者按

 

目前，通过抗病毒治疗达到慢性乙型肝炎（CHB）的功能性治愈已成为国内外研究的热点。然而，现有的抗病毒治疗方案能有效抑制病毒复制，却难以达到CHB的功能性治愈，这其中的主要原因有哪些？针对慢性HBV感染自然史的不同时相，临床上是否已有“个性化”的治疗策略？近日，在第三届肝病创新论坛大会上，北京大学感染病研究中心鲁凤民教授进行了题为“慢性乙肝临床治愈：不同的时相不同的治疗策略”专题报告，就我国乙肝临床治愈之路的未来方向分享了独到见解。《国际肝病》第一时间邀请到鲁凤民教授就相关话题进行深入分享，内容整理如下。

 

《国际肝病》

在慢乙肝的不同时相（如免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低复制期、再活动期等）中，临床治愈的目标和标准是否有所不同？ 

 

鲁凤民教授：众所周知，慢性HBV感染自然史按照病毒与宿主抗病毒免疫的关系，可以分成四期：免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低复制期、再活动期。实际上，针对慢性乙肝的不同时相，抗病毒治疗的疗效评估可能要选择不同的指标。其次，不同阶段的治疗目标也应有所不同。

 

免疫耐受期

 

对于免疫耐受期的慢乙肝患者来说，实现临床治愈的挑战较大，这类患者可能更需要通过抑制病毒复制，抑制新病毒的产生和阻止病毒DNA整合，进而有利于降低乙肝相关性肝癌的长期发生风险。

 

目前临床使用的核苷（酸）类似物抗病毒药物实际上是一种竞争性抑制剂，从理论上讲，只要有“竞争对手”在，这类药物就不可能百分百完全阻断病毒复制。然而，尽管免疫耐受期的患者对核苷（酸）类药物应答较差，实现临床治愈较难，但从长远角度看，通过药物抑制病毒复制，显著阻断病毒DNA的产生，实际上新的DNA整合事件也会显著下降。

 

其次，抗病毒治疗过程中，活跃病毒复制的完全抑制往往伴有炎症，这提示机体清除感染肝细胞的过程发挥了协同的作用。而免疫耐受期的患者，尽管对核苷（酸）药物的抗病毒治疗应答不完全，但在防止炎症发生上仍有作用。没有了炎症反应，也就没有免疫病理损伤带来的肝细胞死亡，也就不会诱发代偿性的肝细胞再生。没有再生，受病毒DNA整合的肝细胞增殖优势就无处发挥，就不会有单细胞克隆性扩增形成细胞集落，这意味着肝癌发生风险的显著下降。因此，个人认为免疫耐受期的治疗的长远目标应该是减少疾病进展带来的不良后果（肝纤维化、肝硬化或肝癌的发生）。

 

此外，在免疫耐受期抗病毒治疗容易出现低病毒血症的情况。对此，我们建议临床医生最好不要使用“低病毒血症”或“病毒处在高水平”来描述病情，以免让患者产生恐惧心理，而影响治疗。我们的前期研究已经证实，当这类患者接受核苷（酸）类药物治疗后，即使体内病毒载量较高，但其真正的有感染性的病毒颗粒可能远低于这个数字。不过需要强调的是，对于符合临床治疗适应证的人群，还是建议追求病毒DNA的完全检测不到（低于检测下限）这一阶段性治疗目标。

 

免疫清除期

 

如果已经进入到免疫清除期，通常使用核苷（酸）类药物会取得很好的疗效。这个时候的治疗应该追求的是病毒DNA复制的完全抑制，以及cccDNA的最终耗竭。

 

非活动期和再活动期

 

非活动期（非活动性HBsAg携带状态）可看作是临床治愈的优势人群，临床诊疗时应尽量追求治愈。再活动期乙肝患者肝脏一般有明显炎症坏死和/或纤维化，ALT持续或反复升高。此时的临床治疗，在抗病毒治疗的前提应注意“抗炎”？期待能有来自临床的观察研究结果来明确地回答这个问题。

 

《国际肝病》

在慢乙肝的不同自然史时相中，目前临床上有哪些常用的治疗策略？针对不同时相，治疗策略应如何调整，以达到最佳的治疗效果？

 

鲁凤民教授：一般来说，HBsAg水平较低以及核苷（酸）类药物经治后的血清HBsAg低值阳性患者是乙肝治愈的优势人群。当基线HBsAg定量小于1500 mL甚至更低时，实现乙肝临床治愈的患者比例进一步提高。实际上，目前国内多项前瞻性研究及大型乙肝临床治愈研究项目（如“珠峰项目”）都发现，患者HBsAg越低，实现临床治愈的几率越大。

 

所以，在新药研发时，我们建议研究人员要先明确研究目的是什么。如果是致力于乙肝治愈的药物，受试人群应尽量选择HBsAg较低的患者；如果旨在探究抗病毒药物的停药策略的话，那则是另外一回事了。

 

《国际肝病》

随着医学技术的不断进步，新的治疗方法和药物不断涌现。在您看来，这些新的治疗方法和药物对于改变慢性乙型肝炎不同时相的临床治愈率和预后有何影响？您认为未来慢性乙型肝炎的治疗策略会有哪些发展趋势？

 

鲁凤民教授：我国新版《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版) 》在该推荐意见中指出，核苷（酸）类似物经治优势人群应追求基于Peg-IFNα的临床治愈。该推荐意见以举例的方式间接定义了"优势人群"，即HBV DNA定量低于检测下限、HBeAg阴转且HBsAg<1500 ml。这也是我们所强调的，临床治愈乙肝需要我们先寻找出这些优势人群，包括HBsAg低值患者，HBV DNA也可以是阳性，但最好不要太高。HBV DNA水平高代表病毒复制活跃，可能仍在发生DNA整合，而且有病毒复制就有病毒抗原的表达，后者带来的免疫原性就可能导致炎症的发生。这是一个最适合去实现乙肝治愈的人群，不管是疾病自然进展到这一阶段，还是经临床治疗后的结果，都是可以追求治愈的。以治愈为目的的临床新药研究也要聚焦在这类人群，可能更容易实现乙肝治愈，目前临床效果较好的几款新药研究也是如此。但是对于其他患者人群来说，现阶段实现乙肝治愈还是很困难的。

 

对于未来的治疗策略，个人认为理想的乙肝治愈策略应该充分考虑免疫调节在其中所起的重要作用。我们可以想象一下，如果有太多的肝细胞内有乙肝病毒活跃复制的话，此时提升免疫反应的免疫调节会带来什么？更可能是急性肝炎，而不是治愈。所以说，先通过长期核苷（酸）类药物抑制病毒复制大量耗竭cccDNA、并一定程度上减少整合HBV DNA使患者的血清HBsAg低于1500IU/mL后，加用或换用免疫调节药物继续治疗，或许可以让更多的患者获得临床治愈。因此，未来的乙肝治疗策略应该是序贯/联合治疗。注意不是在免疫耐受期联合免疫治疗，最好是对HBV DNA很低或者检测不到、HBsAg也很低的优势患者人群，直接联合免疫调节。对于占大多数的非优势人群，仍需先通过抑制病毒复制减少和耗竭cccDNA，然后再续以免疫调节让增强的宿主免疫清除扫尾，并最终带来慢性乙肝治愈。

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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