编者按

 

慢性HBV感染仍是全球重大公共卫生问题。慢性乙型肝炎（CHB）是由HBV引起的以肝脏反复炎性病变为主要特征的疾病，可进一步发展为失代偿期肝硬化、肝癌或肝衰竭。目前CHB的抗病毒治疗药物主要是核苷（酸）类似物和干扰素两大类，虽能有效抑制病毒复制，但由于不能破坏共价闭合环状DNA（cccDNA），仍面临HBsAg清除率低、停药后易复发等问题，难以实现临床治愈。近年来，随着不同靶点的新型药物不断进行研发和临床试验，探索新的治疗策略，实现CHB临床治愈之路也正在逐渐向前推进。近日，首都医科大学附属友谊医院尤红教授在学术交流中与广大同道分享了有关CHB功能性治愈的最新进展，即小核酸药物研发进展的专题报告。现将内容整理成文，以飨读者。

 

 

功能性治愈是CHB患者应追求的治疗目标

 

CHB的功能性治愈，即完成有限疗程治疗后，患者的血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，同时HBeAg阴转、伴或不伴HBsAg血清学转换、肝脏炎症缓解和组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。我国CHB防治指南^[1,2]最早将功能性治愈作为慢乙肝患者治疗的目标，明确指出：CHB的治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间。

 

近年来，HBsAg清除可显著降低CHB患者肝癌等终末期肝病的发生风险已逐渐被人们所认知。中国台湾地区的一项研究^[3]从两个医疗中心和REVEAL-HBV队列中，招募了接受核苷（酸）类似物（NA）治疗获得病毒学抑制的CHB肝硬化患者（病毒学抑制组，n=805）和获得HBsAg清除的CHB肝硬化患者（HBsAg清除组，n=165），旨在比较两组CHB肝硬化患者的肝癌累积发生率。结果显示，经过倾向评分匹配发现，HBsAg清除组的肝癌发生率显著低于病毒抑制组（年发生率：0.46% vs. 3.2%，P=0.0035）。

 

2023年的一项荟萃分析^[4]纳入了38项研究共50,345例患者，其中16,777例获得HBsAg清除，33,568例HBsAg持续存在，随访350,734人年，旨在评估HBsAg清除和长期临床结局之间的关系。研究显示，获得HBsAg清除患者的肝硬化（IRR=0.28）、肝细胞癌（IRR=0.27）的发生率和肝病相关死亡率（IRR=0.17）较未清除者均显著降低。

 

然而，现有CHB治疗药物达到的功能性治愈率低^[5-7]，并且现有的治疗方案所惠及的患者有限^[8-10]。因此，仍需要探索新型的、靶向HBV生命周期的各种直接抗病毒药物，以及探索适合更广泛的获益人群的治愈策略，以造福CHB患者。

 

CHB新药研发关注的靶点

 

近年来，抗HBV药物研发的靶点主要包括病毒生命周期的关键环节和宿主免疫系统。这些靶点主要分为直接抗病毒药物和免疫调节剂两大类。直接抗病毒药物可以靶向病毒并干扰HBV的复制过程，主要包括小核酸类药物、进入抑制剂、衣壳抑制剂、HBsAg抑制剂、病毒蛋白抑制剂、病毒基因编辑等（图1，左）。

 

图1. CHB新药研发关注的靶点与小核酸类药物的作用机制

 

其中，小核酸类药物，包括siRNA（小干扰RNA）和ASO（反义寡核苷酸），在HBV治疗中发挥重要作用。它们通过RNA干扰机制（图1，右），靶向mRNA和pgRNA，有效抑制HBV抗原的产生和病毒复制^[11]；在降低HBsAg方面，小核酸类药物已初步显示出良好的效果^[12]。ASO与siRNA在研代表性药物包括Bepirovirson、AHB-137、JNJ-3989（已被GSK收购，即GSK5637608）等^[13-15]（表1）。

 

表1. ASO和siRNA代表性药物汇总

 

CHB小核酸药物研发进展

 

Bepirovirsen

 

Bepirovirsen（BPV）作为ASO的代表药物，已获得CDE突破性疗法认证，它可以通过三重机制治疗CHB，有望成为CHB变革性的治疗新选择。首先，BPV能够特异性识别HBV RNA，通过募集肝脏自身的酶将HBV RNA降解成无活性形式并将其清除，从而达到减少病毒蛋白的表达，包括病毒抗原（HBsAg）^[16-17]；其次，HBV RNA水平的降低同时能够降低整体病毒的DNA水平，抑制病毒复制^[18]；此外，BPV可能通过激活肝非实质细胞中的TLR8等机制，刺激人体的免疫系统，使宿主功能耗竭的HBV特异性免疫得以恢复^[19]。

 

Clear研究^[17]是一项多中心、随机、部分盲法的IIb期临床试验，旨在评估BPV治疗CHB患者的有效性和安全性。研究纳入NA经治（n=227）或初治（n=230）的CHB患者，分别按3:3:3:1随机分配至BPV 300 mg每周一次/LDx24周（组1）、BPV 300 mg每周一次/LDx12周+ BPV 150 mg每周一次x12周（组2）、BPV 300 mg每周一次/LDx12周+安慰剂12周（组3）或安慰剂12周+BPV 300 mg每周一次/无LDx12周（组4）进行治疗。主要终点：BPV治疗结束后，且无挽救治疗，HBsAg＜LLOQ（0.05 IU/mL）且HBV DNA＜LLOQ（20 IU/mL）持续24周的患者比例（1-3组）。次要终点包括HBsAg、HBV DNA、HBeAg、抗-HBs、ALT水平的变化，以及安全性结果，包括临床评估、实验室检测和不良事件。对第1组人群的进一步分析发现，基线低HBsAg（≤3 log10 IU/mL）人群中经治和初治患者分别有16%和25%达到主要研究终点，基线低HBsAg亚组达到主要终点患者比例更高（图2）。

 

图2. 不同HBsAg基线水平的受试者接受BPV治疗后达到主要终点的患者比例

 

在2023年召开的美国肝病研究学会（AASLD）年会上，研究者发布了关于B-Clear研究患者应答持久性的第二次报告数据——B-Sure研究^[20-21]。它纳入B-Clear研究中BPV治疗结束时获得完全应答（complete response，CR）或部分应答（partial response，PR）的患者，分别评估了NA经治和初治疗患者接受BPV治疗的应答持久性（图3）。

 

图3. B-Sure研究设计

 

在NA经治患者中，有11例获得CR，其中82%（n=9）进入B-Sure 3个月后停用NA；78%（7/9）的患者在停止NA治疗6个月后保持CR，达到功能性治愈；在停止NA治疗9个月后，9例停用NA的患者均未再启动NA治疗。在NA初治患者中，随访第3个月时，73%患者（n=8/11）保持CR，达到功能性治愈；所有8例患者在B-Sure随访第9个月时均保持功能性治愈，其中4例停用BPV至少21-24个月（有第15个月数据）的患者均维持功能性治愈。

 

此外，在AASLD 2023年会上Buti等报告的B-Together研究^[22]探索了BPV序贯Peg-IFN治疗CHB患者的有效性。这是一项多中心、随机、开放标签的IIb期研究（图4），纳入HBsAg>100 IU/mL、HBV DNA<90 IU/mL、ALT≤2倍正常值上限且无PegIFN使用禁忌证的稳定使用NA治疗CHB患者，按照1:1比例随机分配接受每周一次300 mg bepirovirsen（QW；在第4天和第11天加用负荷剂量），用药24周（Arm 1）或12周（Arm 2）。主要终点为在计划的序贯治疗结束后第 24周，在没有启动新的抗病毒治疗的情况下获得HBsAg和HBV DNA<LLOQ的患者比例。结果表明，BPV治疗24周，总体35%的患者达到HBsAg清除。进一步的分层分析显示，在基线HBsAg≤3000 lU/mL的患者中，HBsAg清除率达到51%；在基线HBsAg≤1000 lU/mL的患者中，HBsAg清除率达到65%。

 

图4. B-Together研究设计

 

据悉，目前已经启动了两项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（B-Well 1/2研究）^[23-24]，旨在进一步评估BPV治疗达到功能性治愈的有效性和安全性。研究纳入ALT≤2×ULN、HBV DNA<90 IU/mL、100 IU/mL< HBsAg≤3000 IU/m且稳定接受NA治疗的CHB患者，按2:1的比例随机分至BPV 300 mg治疗组和安慰剂对照组（图5）。主要终点是基线HBsAg≤3000 IU/mL患者实现功能性治愈的比例；次要终点为基线HBsAg≤1000 IU/mL患者达功能性治愈的比例。目前，该项临床研究正在进行中。

 

图5. B-Well 1/2研究设计

 

AHB-137

 

AHB-137作为国产在研CHB治疗新药，也是ASO类药物的一名后起之秀。目前，AHB-137已在中国和美国获批进行I期临床试验^[25]。中国I期研究包括Ia和Ib两个部分，预计共纳入270例受试者。其中，Ia部分在健康志愿者中评估了AHB-137在皮下单次递增剂量（SAD）或多次递增剂量（MAD）后的耐受性和药代动力学。Ib部分是一项多剂量研究，旨在评估AHB-137在CHB患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗病毒疗效。该研究目前正在进行中。

 

联合治疗策略是未来实现功能性治愈的探索方向

 

为了实现功能性治愈的目标，需达到以下几个条件：1）完全抑制HBV DNA复制；2）抑制cccDNA和整合HBV DNA产生HBsAg；3）恢复宿主固有和整合HBV DNA特异性免疫^[26]。因此，未来的CHB治疗将建立在抑制病毒复制、降低病毒抗原、刺激人体免疫等多途径的联合治疗策略。目前，抑制复制±刺激免疫（如NAs±PEG-IFN）已经临床上广泛使用，但仍未能完全满足临床患者对功能性治愈的需求^[6-7,27]。在降低抗原方面，小核酸类药物是联合治疗策略中的关键性药物。其中，基于JNJ-3989（GSK5637608）的联合方案已显示出初步疗效。
 

JNJ-3989（GSK5637608）

 

JNJ-3989（GSK5637608）是一类siRNA药物，可与RNA诱导沉默复合物（RISC）连接，靶向切割10～11个碱基的特定mRNA小片段，从而中断特定mRNA的翻译过程，沉默目标基因的表达，降低HBsAg等病毒抗原。

 

REEF-1研究^[28]是一项多中心、双盲、主动对照、随机、IIb期研究，评估了JNJ-3989、JNJ-6379与NA联合治疗CHB患者的疗效和安全性。该研究在亚洲、欧洲、北美等19个国家进行，纳入470例年龄在18-65岁的CHB患者，随机1:1:2:2:2:2分为六个治疗组：NAs+安慰剂（对照组）；NAs+JNJ-6379 250 mg（JNJ-6379双联组）；NAs+JNJ-3989 40 mg（JNJ-3989 40 mg双联组）、NAs+JNJ-3989 100 mg（JNJ-3989 100 mg双联组）、NAs+ JNJ-3989 200 mg（JNJ-3989 200 mg双联组）；NAs+JNJ-6379 250 mg+JNJ-3989 100 mg（三联用药组），主要疗效终点是在第48周达到NAs停止标准的患者比例。

 

结果显示，在主要终点（第48周达到NAs停药标准：ALT<正常值上限3倍，HBeAg阴性，HBsAg<10 IU/mL）观察到JNJ-3989的剂量-效应关系，在JNJ-3989双联200 mg组中，达到NAs停止标准的患者比例最高（19%），较基线HBsAg平均下降幅度2.6 log10 IU/mL（图6）。

 

图6. 第48周和随访期间达到NAs停止标准的患者比例

 

小结

 

实现功能性治愈是CHB患者应追求的治疗目标，现有治疗方案实现功能性治愈及惠及的患者人群有限，需要探索功能性治愈新药使更广泛的治疗人群获益。小核酸类药物是目前CHB新药研发领域关注的焦点，在降低HBsAg方面显示出初步效果，为实现CHB功能性治愈提供了新的可能性，有望成为未来CHB联合治疗策略的基石药物。

 

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（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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