我国有近七成肝癌患者初诊为中晚期，大多数患者失去直接手术切除的治愈机会。近年来，由中国学者引领的全球肝癌转化治疗研究取得许多突破性进展，也涌现了丰富多彩的肝癌转化治疗策略。在近日举行的2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2024）上，中山大学肿瘤防治中心元云飞教授汇报了一项单中心II期研究，在TACE和HAIC两种介入治疗的基础上，联合信迪利单抗和仑伐替尼靶免治疗，这种“2＋2”的转化治疗方案取得了令人鼓舞的疗效和手术转化率。《肿瘤瞭望》在大会现场邀请元云飞教授分享其团队的研究成果如下。

 

 

研究简介

 

PD-1抑制剂（信迪利单抗）和仑伐替尼联合TACE-HAIC作为初始不可切除HCC的转化治疗：一项单中心II期试验（PLATIC）

 

背景

 

目前，对于初始不可切除肝细胞癌（uHCC）的标准治疗方法是经导管动脉化疗栓塞（TACE）或系统治疗，但这些治疗方法的转化率不尽如人意。本研究旨在于使用PD-1抑制剂信迪利单抗、小分子酪氨酸激酶抑制仑伐替尼以及经导管动脉化疗栓塞术-肝动脉灌注化疗（TACE-HAIC）治疗uHCC的的转化切除率和安全性（PLATIC试验）。

 

方法

 

这是一项在中山大学肿瘤防治中心进行的单臂、Simon两阶段、II期研究。患者每一程均接受TACE-HAIC治疗，随后接受200 mg的信迪利单抗和仑伐替尼（体重<60 kg者8 mg qd，体重≥60 kg者12 mg qd）。主要终点是转化切除率。安全性分析对象为至少接受过一次完整治疗的所有患者。该试验已关闭入组，并在ClinicalTrials.gov（NCT04814043）上注册。

 

结果

 

在2021年5月19日至2023年8月20日期间，共入组了57例患者，并全部纳入了疗效和安全性分析集。在中位3个周期的转化治疗后，转化切除率达到了77.2%（44/57，95%CI：64.2%~87.3%）。按照mRECIST标准评估的客观缓解率（ORR）为80.7%，按照RECIST 1.1标准评估的ORR为42.1%。中位持续缓解时间（mDoR）为11.5个月（95%CI：9.8~NA），中位无进展生存期（mPFS）为14.3个月（95%CI：11.7~21.9）。37例（64.9%）患者报告了3/4级治疗相关不良事件（TRAEs），其中最常见的是γ-谷氨酰转肽酶升高（36.8%），其次是腹痛（19.3%）。在44名成功转化的患者中，29.5%（13/44）的患者获得了病理完全缓解（pCR），mPFS为15.3个月（95%CI：11.9~NA），12个月PFS率为59.4%（95%CI：45.4~77.9）。

 

图1. 转化治疗的客观缓解率等汇总

 

图2. 患者PFS和OS K-M曲线

 

结论

 

信迪利单抗联合仑伐替尼和TACE-HAIC为初始不可切除肝细胞癌患者提供了非常有前景的转化切除率，且TRAEs是可接受的。临床试验信息：NCT04814043。

 

研究者说

 

《肿瘤瞭望》

能否介绍一下开展这项PLATIC研究的背景：比如为什么会选择这样一个靶免治疗与TACE-HAIC的联合治疗方案，以及如何选择适合的对象？

 

元云飞教授：关于肝癌的治疗，目前能够达到根治效果的主要手段是手术切除。当然，也包括肝移植和一小部分患者的消融治疗，大部分患者主要依赖于切除手术获得治愈。然而，在中国现阶段，有约70%的患者初诊为中晚期肝癌，无法直接获得手术切除机会。对于这些不能手术的肝癌患者，外科医生一直在努力探索如何将不可手术变为可手术。以往我们主要采用TACE治疗此类局晚期患者；更早些时候也会使用肝癌无水酒精注射、肝动脉结扎等治疗，从而达到二期手术或者二步手术。这些传统局部治疗手段的有效率较低，只能使一小部分患者实现肿瘤缩小，手术转化率极低，因此没有引起太多关注。

 

近年来，随着靶向治疗和免疫治疗取得许多突破性进展，越来越多的患者在晚期全身治疗过程中也能够实现所谓的二期切除或二步切除，从原来不可切除转化为可切除肝癌。也就是我们现在所说的转化治疗。转化治疗理念最初主要应用于结肠癌肝转移。近年来，原发性肝癌的转化治疗探索也越来越丰富，尤其是各种介入治疗。然而，单独使用传统的TACE治疗，有效率通常仅为10%左右；后来我们开始探索使用HAIC进行转化治疗。HAIC通过让肿瘤凋亡，使得肿瘤缩小得更为明显。我们采用的HAIC灌注化疗方案是FOLFOX方案，而不是日本和韩国常用的CF方案（顺铂联合5-FU）。但前期相关研究也发现有20%的患者由于肿瘤耐药，HAIC对其无效，使患者出现疾病进展。

 

因此，我们对介入治疗进行优化，将传统的TACE与HAIC结合起来，降低肿瘤进展风险，同时联合靶向和免疫治疗，以期能够提高疗效和手术转化率。早在2021年，我们团队在《外科学年鉴》（Ann Surg Open. 2021 Apr 8;2(2):e057）发表的一项回顾性研究，就已经发现了TACE-HAIC相较于传统的TACE治疗，是能够提高生存和手术转化率。同时，近年来靶向联合免疫治疗已经成为晚期HCC的一线治疗标准。因此，在TACE-HAIC基础上联合单独靶向或者靶向＋免疫或许都是可行的，二者的区别则需要进行更多的研究探讨。作为临床医生，我们考虑的是局晚期患者的治疗时机非常有限，需要尽快使用最有效的手段来缩小肿瘤，所以我们最终的研究方案使用的是TACE-HAIC联合靶免治疗，即仑伐替尼和信迪利单抗。

 

《肿瘤瞭望》

您如何评价这项研究所取得的结果：比如其疗效与历史对照或临床常用的转化治疗方案相比表现如何？这种联合治疗的毒副反应是否可控？

 

元云飞教授：目前用于肝癌转化治疗的手段非常丰富，文献报道的方案也非常多，包括单独全身治疗、单独介入治疗或者全身联合介入治疗等。全身治疗方案的选择也非常多，包括“T＋A”靶免治疗或者“STRIDE”双免治疗等。目前尚缺乏大型临床试验的头对头比较，不同试验的入组患者也千差万别，因此很难选出最优的转化治疗方案。

 

我们这项研究纳入了57例不可切除HCC患者，转化治疗的中位疗程仅为3个周期，则达到了高达77.2%的手术转化率；按照mRECIST标准评估的ORR则高达80.7%，在手术患者中pCR率也达到了将近30%，中位PFS延长至15.3个月（比总人群延长近4个月）。总体上，从已报道研究的历史数据来看，本研究的疗效应该是非常出色的，其安全性也是可控的，这种四联疗法并没有显著增加毒副作用，只有个别患者由于血液毒性等不良事件而减少剂量，也没有因为治疗相关不良事件而停止或中断治疗。

 

《肿瘤瞭望》

展望未来，您认为肝癌转化治疗还可以进行哪些联合方案的探索？肝癌转化治疗是否也能够向更加精准的人群筛选发展？

 

元云飞教授：我们在研究探讨每个治疗方案时，都希望能筛选出对其有效的人群，避免无效人群接受不必要的治疗，同时持续探索更为有效的方案。然而，目前许多药物，如索拉非尼、仑伐替尼以及免疫治疗等，在临床上似乎缺乏明确有效的生物标志物（biomarker）作为指导。因此，我们目前缺乏一个明确的指标来判断哪些患者适合使用这些药物，哪些患者不适合，只能根据一些临床特征来大致估计哪些患者可能对这些药物反应较好，但并没有具体明确的指标。这是我们需要面对的第一个问题。

 

此外，对于那些对药物反应不佳的患者，我们该如何处理？目前，关于使用小分子TKI还是大分子单抗作为靶向药物与PD-1或PD-L1联合使用也存在争议。虽然小分子TKI的靶点可能更多，但临床数据似乎显示贝伐珠单抗联合免疫治疗的疗效并不逊色于小分子TKI联合免疫治疗。这方面尚缺乏充足的研究，需要我们进一步深入探讨。

 

参考文献：

 

[1]Yunfei Yuan, et al.PD-1 inhibitor (sintilimab) and lenvatinib plus TACE-HAIC as conversion therapy for initially unresectable HCC: A single-arm, phase 2 clinical trial (PLATIC). ASCO2024,Abstract 4123

 

[2]Binkui Li, et al. Conversion to Resectability Using Transarterial Chemoembolization Combined With Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy for Initially Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Ann Surg Open. 2021 Apr 8;2(2):e057.. doi: 10.1097/AS9.0000000000000057

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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