编者按

 

胆汁淤积型药物性肝损伤是药物诱发的以肝内胆汁淤积为主要或突出临床、生化和病理组织学特征的药物性肝损伤，是较常见、较严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡，也影响着药物在临床的应用。近年来，随着肿瘤靶向治疗和免疫治疗等新型疗法取得了重大突破，恶性肿瘤患者的预后生存得到显著改善。然而，抗肿瘤药物导致的肝损伤却不容忽视，尤以胆汁淤积型药物性肝损伤备受临床关注。近日，在第八届药物性肝损伤国际论坛暨第九届药物性肝损伤全国学术会议上，四川大学华西医院陈恩强教授分享了有关胆汁淤积型药物性肝损伤的精彩报告，现将内容整理如下，以飨读者。

 

 

陈恩强教授首先以肿瘤科医生关心的四个肝脏问题开场，同时以详实的数据揭示抗肿瘤药物在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞不可避免地产生损伤。这是引起药物性肝损伤的重要病因之一，其中以常规化疗药物、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和免疫检查点抑制剂（ICIs）最为常见。此外，药物性肝损伤患者由于肝功能损害，后者将迫使抗肿瘤治疗强度减低，这不仅影响肿瘤治疗效果，同时也影响了肿瘤患者的总体生存。

 

抗肿瘤药物相关胆汁淤积的定义与诊断

 

陈恩强教授指出，胆汁的产生与排出是一个复杂的过程，涉及肝细胞、胆管细胞、胆汁酸转运蛋白和各种细胞表面调节受体。胆汁淤积是肝内外各种原因造成的胆汁生成或流动障碍，使正常产生的胆汁不能到达十二指肠，导致本应排泄到胆汁中的物质在血液中蓄积（如结合胆红素、胆汁酸、胆固醇和碱性磷酸酶等）。

 

按照发生部位的不同，胆汁淤积分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积；根据细胞学损害部位胆汁淤积可以分为肝细胞性和胆管细胞性胆汁淤积。肝细胞性胆汁淤积由肝细胞内胆汁形成功能性缺陷所致，各种炎症细胞因子可损害胆汁分泌，进而抑制肝胆转运蛋白的功能，造成对胆汁酸、胆红素的转运下调，引起胆汁淤积；而胆管性胆汁淤积由肝内小胆管或胆管内胆汁分泌或流动障碍所致。目前认为肝细胞性胆汁淤积的患病率约为胆管细胞性胆汁淤积的6.7倍。

 

胆汁淤积性肝病在发生发展过程中可呈现出两种病理生理模式：一种是“上升”或“自下而上”模式，即损害首先从胆管上皮细胞胆管细胞开始，然后累及到肝细胞；一种是“下降”或“自上而下”模式，即损害先从肝细胞开始，然后累及到胆管细胞。目前认为抗肿瘤药物常引起肝细胞原发性损伤，故多表现为下降型肝内胆汁淤积。

 

肝内胆汁淤积早期通常缺乏特异性症状，疾病进展期可出现乏力、纳差、恶心和上腹不适等非特异性症状，到重度胆汁淤积阶段时可出现全身瘙痒和黄疸等。在肝脏疾病诊断中，γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高和碱性磷酸酶（ALP）升高相辅相成。ALP广泛分布于人体肝脏、骨骼、肠、肾和胎盘等组织，在肝脏、骨骼和肾脏等疾病中水平均可能升高；而血清GGT则主要来源于肝细胞和胆管上皮细胞。因此若ALP和GGT同步升高，可确认存在肝细胞和胆管细胞损伤；若ALP升高而GGT不升，常可常可排除肝源性疾病。可见ALP和GGT升高是胆汁淤积最具特征性的早期表现，且被中国权威指南共识推荐用于诊断肝内胆汁淤积。

 

针对肿瘤科医生关注的黄疸和胆汁淤积的区别和联系，陈恩强教授指出并非所有胆汁淤积都出现黄疸，反之亦然。黄疸或高胆红素血症是胆汁淤积严重时的表现，但很多胆汁淤积早期患者却不出现黄疸。

 

基于首次可获得的肝损伤生物化学异常模式可将药物性肝损伤进行分型：即肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。临床上，应重视抗肿瘤药物相关性肝损伤诊断书写规范，具体要素应包括诊断命名（化疗药物或靶向药物或免疫药物或中药所致肝损伤）、临床类型（肝细胞型或胆汁淤积型或混合型）、病程（急性或慢性）、RUCAM评分（极可能或可能）和严重程度。

 

抗肿瘤药物相关性胆汁淤积的管理

 

陈恩强教授介绍了肿瘤患者药物性肝损伤的治疗目标与基本治疗原则，后者主要包括去除病因和针对胆汁淤积的治疗。

 

去除病因是治疗胆汁淤积的关键，对抗肿瘤药物引起的胆汁淤积应及时停药。对于无症状的胆汁淤积患者，可针对ALP和GGT升高进行对症处理，如以ALP升高的胆汁淤积型药物性肝损伤，可选择熊去氧胆酸或S-腺苷蛋氨酸进行治疗。

 

同时，陈恩强教授强调， 肿瘤药物引起的胆汁淤积患者普遍存在抑郁、疲劳等症状，因此治疗过程中需要格外特别注意患者的情绪管理。

 

最后，陈恩强教授提醒肿瘤科医生应重视对肿瘤患者进行主动监测，早期发现药物性肝损伤发生的信号并采取合适的措施，有利于预防严重肝损伤的发生。患者在抗肿瘤药物治疗前、治疗期间和治疗后应接受完整的血清肝脏生物化学检查，医生应根据药物的肝毒性风险高低、患者是否存在已知的风险因素、肝损伤的严重程度和演变等对监测频率进行调整。肿瘤科医生应根据基线或监测中的肝脏生物化学检查结果仔细评估潜在获益/风险后，做出抗肿瘤治疗临床决策。

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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